189709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin-észter-származékainak előállítására
1 A találmány tárgya eljárás a 9-(2-hldroxl-etoxl-metil)-guanin új észter-származékainak előállítására. Az új vegyületek értékes vírusölő hatással rendelkeznek. A 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin - másnéven acyclovir - vírusölő hatású, különösen a herpes vírussal szemben (H. J. Schaeffer et al., Nature 272 (1978), 583-585), de bizonyos felhasználásoknál hátránya, hogy vízben való oldhatósága korlátozott ( 1,23 mg/ml 25°C-on). Ez a viszonylagosan alacsony oldhatóság korlátozza alkalmazását olyan vizes gyógyszer készítményekben, ahol a hatóanyag bizonyos mértékű oldhatósága kívánatos lenne. Felismertük, hogy az acyclovir bizonyos észterszármazékai meglepően nagyobb vízoldhatósággal rendelkeznek, ami lehetővé teszi e hatóanyag szélesebbkörű felhasználását vizes gyógyszerkészítményekben. E nagyobb oldhatóság különösen jellemző a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bizonyos sóira. így például a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. és 2. példák szerint előállított vegyületek vízoldhatósága a 6%-ot is eléri (7 pH-jú foszfát pufferten meghatározva). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek így különösen alkalmasak vizes gyógyszerkészítmények, mint például szemcseppek és intramuszkuláris injekciókészítményekben való felhasználásra. A relatíve nagy vízoldhatóságon túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro vírusölő hatása lényegében azonos az acyclovir hatásával, így kimondható, hogy a nagyobb vízoldhatóság nem befolyásolja a vírusölő képességet. Sőt, azt találtuk, hogy bizonyos klinikai alkalmazásoknál, például stroma keratitis kezelésénél a találmány szerinti eljárással előállított észterek hatása felülmúlta az acyclovir hatását. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képiért vegyületek - a képletben X jelentése oxigénatom, R1 jelentése hidroxilcsoport, R3 jelentése amino-(l-4 szénatomos alkilj-karbonilcsoport - és fiziológiailag elfogadható sóik előállításánál egy (H) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti, R1 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése adott esetben védett aminocsoport a megfelelő - adott esetben védett - aminosawal vagy funkcionális származékával reagáltatunk, és a kapott vegyületet egy vagy több következő átalakításnak vetjük alá a tetszés szerinti sorrendben: i) eltávolítjuk a védőcsoportokat, ii) a kapott (I) általános képletű vegyületet átalakítjuk fiziológiailag elfogadható sójává. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidroxilcsoport, és X jelentése oxigénatom, azaz az acyclovir aminosav-észterei és azok gyógyászatilag elfogadható sói. R3 jelentései közül előnyösek azok az amlno-alkil-karbonilcsoportok, amelyek alifás am in osa vakból, például glicinből vagy Or vagy ß-alan inbői származnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösen savaddiciós sók, például a sósavval, kénsawal, foszforsavval, maleinsawal, fumársavval, citromsavval, bórkősawal vagy ecetsavval előálll-2 tott sók. A találmány szerinti eljárás az észterezési reakciót ismert módon végezzük, például oldószerben, mint piridin vagy dimetilformamid stb., savmegkötőszer — mint például trietil-amin vagy N,N -diciklohexil-karbodiimid — és adott esetben savas katalizátor — mint például — p-toluol-szulfonsav — jelenlétében. A reakció alatt képződő vizet kívánt esetben ismert módon — mint például desztillációval vagy vízmegkötő anyaggal - távolítjuk el. Végül a képződött észtert mint reakcióterméket szintén ismert módszer szerint nyerjük ki. Az aminosav helyett, funkciójában vele azonos származékot, például savhalogenidet (például savldoridot) vagy savanhidridet is alkalmazhatunk. A káros mellékreakciók elkerülése érdekében általában előnyös, ha az alkalmazott savszármazék aminocsportját védjük, előnyösen acilcsoporttal, például 1- 4 szénatomos al krnoilcsoporttal, mint például acetilcsoporttal, aril-oxi-csoporttal, mint például benzil-oxi-csoport vagy azidocsoporttal. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott (II) általános képletű intermedierek előállítását ismert módszerek szerint végezzük, például az 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közzétettek szerint. Ezek az eljárások szubsztituált purinokból előállított intermedierekre vonatkoznak. Az alkalmazott purinok vagy kereskedelemben kaphatók, vagy olyan ismert módszerekkel állíthatók elő, amelyeket a fentiekben hivatkozott könyvben ismertetnek. Az i), ii) reakciólépéseket ismert módon vihetjük végbe. így például az i) lépés szerinti védőcsoport-eltávolítást hidrolizissel, szolvolízissel vagy hidrogenolízissel végezhetjük. Ha például a védőcsoport acilcsoport, a hidrogenolízis, ha azidocsoport, a katalitikus hidiogénezés — például palládium katalizátorral végezve — az előnyös módszer. A purin molekula 2- es és 6-os helyzetében lévő csoportok előnyös vé dőcsoportjai acilcsoport — mint például 14 szénatomos alkilcsoport, például acetilcsoport, arilcsoport, például benzoilcsoport, aril-metil-csoport, például benzilcsoport vagy tri-(14 szénatomos alkil)-szilil-csoport, például trimetil-szilil-csoport. Az aril-metil védőcsoportok eltávolítását végezhetjük hidrogenolízissel, például Raney-nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy nátrium- és folyékony ammónia jelenlétében. Az acil védőcsoportok eltávolítását hidrolízissel, például aminok, mint például metil-amin vagy trietil-amin jelenlétében, előnyösen vizes közegben végezzük. A trialkil-szilil védőcsoportok eltávolítását például szolvolízissel, például vizes vagy alkoholos ammóniával, vagy alkoholízissel végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókká való átalakítását ismert módon végezhetjük, például a megfelelő savval kezelve, savaddiciós sókat állíthatunk elő. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik (a továbbiakban aktív vegyületek) vírusfertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók emlősöknél, mint például embereknél. A vegyületek különösen alkalmasak különböző DNA vírusok, mint például herpes simplex, varicella vagy zoster, cytomegaovirus, valamint heptatitis B vagy Epstein-BarT virus okozta megbetegedések kezelésére vagy papilloma 189 709 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
