189700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-metil-3-hidroxi-glutársav előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletei 3-metil-3- -hidroxi-glutársav előállítására. Az <I) képletű találmány szerinti vegyület gyógyászati alkalmazása ismert. A 3 629 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például a 3-metil-3-hidroxi-glutársav hipokoleszterinémiás és hipolipémiás szerként való alkalmazását ismerteti. A 4.105. 794 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pedig e savnak az epeköves betegek kezelésében való alkalmazását írja le. A szakirodalomban ismertetnek néhány eljárást e vegyület előállítására is. A 2 411 822 számú francia szabadalmi leírás szerint az (A) képletű telítetlen vegyületet egy heterogén fázisú katalizátor alkalmazásával oxidálják. Ez az eljárás - úgy tűnik — nem kielégítő hozamú. Az (A) képletű vegyület ’oxidációját a Biochem. Preparations, 6, 25 (1958) irodalmi hely ismereti közelebbről. Mindazonáltal figyelembe kell venni, hogy az ózon használata - mint mindig, úgy ez esetben is - nehézségeket idéz elő az ipari méretű megvalósítás során, sőt ezúttal úgy tűnik, különös veszélyekkel jár. A Chem. Eng. News, 51 (6), 29-ben megjelent közleményében Dr. Milles hivatkozik egy.esetre, amikor ténylegesen robbanáshoz vezetett az említett eljárás alkalmazása. Végül legújabban a Synthesis, 10, 1981. októberi számában, a 791. oldalon található egy módszer leírása, ami említésre érdemes. Az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban szereplő MBS jelentése N-bróm-szukcinid. Megjegyzendő azonban, hogy az eljárás kivitelezése meglehetősen költségesnek tűnik a felhasznált reagensek ára és a megfigyelt átlagos kitermelés alacsony volta miatt. A találmány tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, formil-oxi-csoport, 2—5 szénatomot tartalmazó acil-oxi-csoport vagy halogénatom - valamely (III) általános képletű vegyület ekvivalens mennyiségének legalább a kétszeresével reagáltatunk. A (III) általános képletben X jelentése alkálifématom, R, jelentése pedig 1—6 szénatomos alkilcsoport. A (II) és a (III) általános képletű vegyület reakciójának terméke egy (IV) általános képletű észter, amelynek képletében Rj jelentése a fenti, ezt az észtert azután elszappanosítassal vagy - kívánt esetben katalizált - hőbontással az (I) képletű savvá alakítjuk. A (II) általános képletben alkoxiesoportot jélentő R főként az alábbi alkilcsoportokat tartalmazhatja: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, szek-butil, terc-butíl, pentil. izopentil, szek-pentil, terc-amil, neopentil és hexíl. A (II) általános képletben acil-oxi-csoport helyében álló R jelentése lehet acetoxi-, propionil-oxi, butiril-oxi, izobutiril-oxi-, pivaloil-oxi-, dklobutil-karbonil-oxi-, akríloil-oxi-, krotonoil-oxi- vagy ciklopropil-karbonil-oxi-csiport. Ha R jelentése halogénatom, akkor ez klór-, brómvagy jódatom lehet. A (III) általános képletben X jelentése alkálifématom, ez előnyösen lítiumot jelent. jelentésének körét az R jelenténél fentebb felsorolt alkilcsoportok teszik ki. A (IV) általános képletű termék elszappanosítását célszerűen valamilyen bázis, így például nátrjum- vagy kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid hozzáadásával végezzük. Az elszappanosítást azután természetesen egy visszasavanyít ás követi, amit valamilyen sav, például sósav vagy kénsav hozzáadásával végezhetünk. A (IV) általános képletű észter hőbontását úgy hajtjuk végre, hogy az anyagot mintegy 150-250 °C- ra, előnyösen 180 °C körüli hőmérsékletre hevítjük. A hőbontást célszerűen katalizátor jelenlétében végezhetjük, ez utóbbi valamilyen sav, például sósav lehet. A hőbontást előnyösen hajthatjuk végre például vizes sósavoldatban, visszafolyató hűtés mellett történő hevítéssel. A találmány tárgya közelebbről egy olyan eljárás a 3-metil-3-hidroxi-gIutársav előállítására, amelyben egy a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ha) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése 1-4 szdnatomos alkoxiesoport, 2-4 szenatomos alkanoil-oxi-csoport vagy halogénatom, egy a (III) általános képletű vegyületek körébe tartó (Illa) általános képletű vegyület ekvivalens mennyiségének legalább a kétszeresével reagáltatunk. A (Illa) általános képletben X’ jelentése lítiumatom, Ru jelentése 1 -A szénatomos alkilcsoport. A reakció során egy (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IVa) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet elszappanosltással vagy az észter savkatalizált hőbontása (főzés savval, hidrolízis) révén az (I) képletű 3-metil-3-hodroxi-glutáisawá alakítunk át. Még közelebbről, a 3-metil-3-hidroxi-glutársav találmány szerinti előállítását az jellemzi, hogy előnyösen olyan (Ha) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rfl jelentése metoxi-, etoxi- vagy acetoxi csoport, illetve klóratom, továbbá olyan (Illa) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R.a jelenetése metil-, etil- vagy terc-butilcsoport és X jelentése lítiumatom, s a kapott (IVa) általános képletű vegyületet vizes nátriumhidroxid-oldattal szappanosítjuk el. Különösen kedvezően hajtható végre a találmány szerinti eljárás abban az esetben, ha egy olyan (Ha) általános képletű vegyületet, amelynek képletébep Ra jelentése acetoxicsoport vagy klóratom, egy X helyében lítiumatomot és R.;J helyében terc-butilcsoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciókörülményeket az alábbi előállítási példákban megadjuk, de ezzel eljárásunkat nem kívánjuk e paraméterekre korlátozni. A találmány szerinti eljárást előnyösen hajthatjuk végre az alábbi körülmények között: a (Ha) általános képletű vegyületet 0° & -8C1 °C közötti hőmérsékleten valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben reagáltatjuk a (Illa) általános képletű vegyülettel. Oldószerként számításba jönnek: a tetrahidro furán, a dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid és a metil-ciklohexán. Az is a találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módjának ismérve, hogy egy (III) általános képletű, illetve çzenbelül egy (Illa) általános képletű vegyületet, amelyek képletében az X és az R.. illetve az X’ és az Rj szubsztitueusek jelentése előzők szerinti, egy erős bázis és a megfelelő alkil-acetát között valamilyen oldószerben lejátszódó reakció útján állítjuk elő, továbbá az, hogy az ily módon oldatban kapott (III) vagy ezen belül (Illa) általános 189.700 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
