189689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidrolizergsav- (1-3 szénatomos)-alkil-észterek előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletei dihidrolizergsav-(l—3 szénatomos)-alkil-észterek előállítására, ahol R legfeljebb három szénatomos alkilcsoportot jelent és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy ^-konfigurációban állhat. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) képletű savamidot egy ROH általános képletű alkohollal —ebben a képletben R jelentése legfeljebb három szénatomot tartalmazó alkilcsoport — 20—55°C közötti hőmérsékleten, erős sav vagy erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében, 0—1 pH-értéken reagálta tjük. A reakció időtartama 8—50 óra. A találmány szerint előállítható dihidrolizergsav-észterek és dihidroizolizergsav-észterek farmakológiái szempontból hatásos vegyületek előállításánál köztitermékként használatosak. így például valamely dihidroizolizergsav-észterből kiindulva a Stjitz által leírt módszerrel az ismert delergotrilt lehet előállítani (P.L. Stütz és szerzőtársai: J. Med. Chem,, 21, /1978/ 754). Általában a savamidokat észterekből szokták előállítani, de a fordított irányú reakció, vagyis egy savamid átalakítása a megfelelő észterré, szintén megvalósítható egyetlen reakciólépésben. Ennek érdekében a savamidot feloldják egy alkoholban és az oldathoz valamilyen erős savat adnak. A legtöbb esetben azonban igen nagy savkoncentráció szükséges, amit például hidrogén-kloridnak több órán át végzett bevezetésével érnek el. A szokásos körülmények között ezt a reakciót az alkalmazott alkohol forráspontján valósítják meg, sőt sok esetben leforrasztott bombacsőben dolgoznak (lásd: Weygand-Hilgeta Organisch—chemische Experimentierkunst, Leipzig, /1970/, 352. oldal). A lizergsav és származékai másfelől termikusán és erősen savas körülmények között meglehetősen instabil vegyületek. A dihidrolizergsavamidok bázisos elszappanosítását ugyancsak igen erőteljes reakciókörülmények között, így 4 n—7 n kálium-hidroxid-oldattal, melegítés közben valósítják meg. Ez a reakció nem eredményez tiszta dihidrolizergsavat és azt egy másiklépésben előbb még észterezni kell (lásd: a 2 610 859. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratot) a kívánt cél érdekében. A találmány célkitűzése tehát olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel a kívánt dihidrolizergsav-észtereket tiszta állapotban és egyúttal jó ldtermeléssel lehet előállítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 8a-, illetve 80-dihidrolizergsavamidot valamilyen szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, simán végbemenő reakcióval, át lehet alakítani a megfelelő észterré, és sem a dihidrolizergsav bomlása, sem a 8-helyzetben izomeráció nem lép fel. A 8a-, illetve a 8ß-dihidrolizergsavamidot tisztán és könnyen elő lehet állítani és ezekből a 8a, illetve a 8/3-dihidrolizergsav-észtereket csaknem kvantitatív kitermeléssel kaphatjuk meg. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a kiindulási anyagként alkalmazott dihidrolizergsavamidot metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz azután annyi erős savat, így például kénsavat, hidrogén-kloridot, perklórsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat, trifluor-inetánszulfonsavat stb., vagy annyira erősen ioncserélő gyantát adunk, hogy a reakcióoldat, illetve a reakcióelegy pH-ja 0 és 1 közötti legyen. Ezután a reakcióoldatot 20-55°C közötti hőmérséklet-tartományban tartjuk. A reakcióidő - a savkoncentrációtól függően - legalább 8 óra, de legfeljebb 50 óra. Normális esetben a reakció 20 óra alatt teljesen végbemegy. Ezt követően a reakcióelegyet ismert módszerekkel, így semlegesítéssel, mosással, extrahálással, kicsapással, kristályosítással, kromatografálással, stb. feldolgozzuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázására szolgálnak: 1. példa 3,32 g (12mmól) 6-metil-ergolin-8a-karbonsavamidot feloldunk 350 ml vízmentes metanolban, majd az oldathoz hozzáadunk 300 g savas és vízmentes metanollal kimosott Amberlite® IR 120 ioncserélő gyantát és a reakcióelegyet — amelynek pH értéke 0 és 1 közötti — zárt lombikban, két napon át, 50°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a lombik tartalmát egy üvegoszlopra visszük és 1,5 liter metanol-trietil-amin-víz (55:25:20) eleggyel kimossuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 3,0 g 6-metil-ergolin-8a-karbonsav-metilésztert kapunk, ez az elméleti kitermelés 85 %-a. [a]Q = -81° (c = 0,5 piridin). 5 2. példa 18,76 g 6-metil-ergolin-8a-karbonsavamidot és. 500 g p-toluolszulfonsavat feloldunk 2 liter vízmentes metanolban, az oldat pH értéke 0 és 1 közötti. Az oldatot egy éjjelen át 50°C-on keverjük. Ezután az oldószer felét ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat és jég keverékére öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. így 17,2 g 6- -metil-ergolin-8a-karbonsav-metilésztert kapunk, ami az elméleti kitermelés 87 %-ának felel meg. [alp = -81° (c = 0,5 piridin). 3. példa 269 mg (lmmól) 6-metil-ergolin-8j3-karbonsavamidot feloldunk 30 ml metanolban, az oldathoz 0,3 ml tömény kénsavat adunk, majd az elegyet — ámennek pH értéke 0 és 1 közötti — egy éjjelen át 50 C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 214 mg 6-metil-ergolin-8)3-karbonsav-metilésztert kapunk, ami az elméleti kitermelés 75 %-ának felel meg. [a]Q = -100° (c = 0,5 piridin). 189.689 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
