189679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirrolidon-származékok előállítására

1

2

189 679

forgalomban lévő, benzodiazepin-típusú szorongásoldó gyógyszerekkel összehasonlítva igen gyengék, biztonságosan és hatásosan adagolhatók, szórón-/ gásos állapotok kezelésére emlős állatoknak, beleértve az embert is. A találmány szerinti vegyületek indikációs területei magukban foglalják a különböző pszichoszomatikus megbetegedéseket, amilyen például az autonóm idegrendszer gyengesége,: az ideges hányás, neurodermatitis, a foltos hajhullás ideges koszorúérszűkület, ideges légzéshiány, továbbá a szorongásos neurózis. Az 0) képletű vegyületek felhasználhatók e megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére. A találmány szerinti (I) képletű vegyületek továbbá görcsgátló (antikonvulzív) hatással is rendelkeznek, tehát epilepsziás kórképekben, traumás konvulzív állapotokban is alkalmazhatók, A találmány szerinti vegyületek emlősöknek - beleértve az embert is — adagolhatók orálisan vagy más úton, különböző dózisformákban (adagolási formákban), így például tabletták, granulátumok, kapszulák, injekciók, végbélkúpok alakjában. Bár az adagolás függ a betegségtől és a beteg állapotától, a találmány szerinti vegyületeket általában naponta körülbelül 0,001-50 mg/testsúly-kg mennyiségben adagoljuk állatoknak, és 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-20 mg napi dózisban adjuk felnőtt betegeknek.

Amint a fentiekben leírt előállítási eljárásokból látható, a találmány szerinti (1-1) és (-2) vegyületek 5 hasznos köztitermékek a találmány szerinti (1-3) képletű vegyületek előállítására.

A találmány szerinti (I) képletű vegyületek farmakológia! tulajdonságait úgy vizsgáltuk, hogy meghatároztuk a benzodiazepin-receptorhoz való kötő- 1 n désük erősségét radioaktív diazepamhoz viszonyítva, ' ^ a következő módszer szerint.

A specifikus benzodiazepin-receptorhoz való kötődést C. Braestrup és R. F. Squiras (European J. Pharmacol., 48, 263 /1978/) eljárásával mértük. Az SD törzsű, 9-10 hetes hím patkányok agy kér - 4 c géből nyert mitochondriális frakciókat 50 mmólos Tris-HCÍ pufferben (pH = 7,4) szuszpendáltuk, és a vizsgálandó vegyidet koncentrációsorozatának egyikével az nH-diazepammal (végkoncentráció 2 nanomól) 4°C-on 20 percen át inkubáltuk.

Ezután a szuszpenziót Whatman GV/B üveg- 20 rostszűrőn szűrtük, és a szűrőn maradt oH-dlazepam radioaktivitását folyadékszcintillációs módszerrel megmértük. A vizsgált anyag ICrn értékének tekintettük az anyag azon kocentrációját, mely a ^H-diazepam specifikus kötődését 50%-ban gátolta.

1. táblázat , Az (I) képletű vegyületek hatása a J specifikus kötődésére

H-diazepam

„A” gyűrű

1.2- fenilén-1.2- fenilén- 4-klór-l,2-fenilén- 4-klór-l ,2-fenilén-1.2- fenil én 4-nitro-l ,2-fenilén-1.2- fenilén- 4-amino-l ,2-fenilén-1.2- fenilén-5.6- dihidro-l ,4-ditiin-2,3-diil-5.6- dihidro-l ,4-ditiin-2,3-diil

5.6- dihidro-l ,4-ditiin-2,3-diil-Az (I) képletű vegyület

X n

4-klór-fenil 1

fenil- 1

4-metoxi-fenil- 1

4-metoxi-fenil- 1

4-metoxi-fenil- 1

4-metoxi-fenil- 1

2 -ki ór-7 -naftiridinil 1

4-metoxi-fenil- 1

4-metoxi-fenil- 1

4-klór-fenil 1

4-metoxi-fenil- 1

fenil- 1

1 -piperidino-karbonil-N-metil-N-benzil-amino-karbonil-4-metil-l -piperazino-karbonilpiperidino-karbonil

piperidino-karbonilpiperidini-karbonilpiperidino-karbonilpi peri dini-kar bonil-3 -tiazolidinil -karbonil-2,3,4,5,6-hexahidro-l -azepinil-karbonil

piperidino-karbonilpiperidino-karbonil(nanomof)

8,86

19,50

1,99

0,794

4,46

2,40

0,645

3,80

4,90

5,75

1,05

7,58

A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi példákban, amelyek azonban nem korlátozó jellegűek.

1. példa

2-Fenil-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav előállítása •) lépés

I-Oxo-2-fenil-3-metoxi-izoindolin előállítása

27 g 1-oxo-2-fenil-3-hidroxi-izoindolin és 300 ml metanol oldatához 1 ml tömény sósavat adunk, éí az oldatot másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor vákuumban 200 ml metanolt ledesztillálunk, és a maradékhoz 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháliuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert le desztilláljuk. így 28 g hozammal, kristályos formában kapjuk az a) lépés

cím szerinti termékét, etil-acetátból való átkristá lyosítás után op.: 83—84°C.

Elemzés: C, rH, oNO~

számított: C75,30TH 5,48, N 5,85%.

50 talált: C 75,57, H 5,33, N 5,93%.

b) lépés:

2-Fenil-3-oxo-l-izoindolinil-malonsav-dietil-észter

előállítása

8,3 g a) lépésben készült termék, 6,7 g dietil g-f. -malonát és 50 ml diklór-etán elegyéhez szoba- 00 hőmérsékleten, keverés közben 7,5 g alumínium-klorid 80 ml diklór-etánnal készült szuszpenzióját csepegtetjük. Az adagolás befejezése utánazelegyet 40 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 300 ml 6 n sósavat adunk hozzá, 60 8 keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, s utána 150 ml diklór-etánt teszünk hozzá.

5