189679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirrolidon-származékok előállítására
1 2 16. példa 2-/4-Metoxi-fenilf-3-oxo-l-izoindoliniI-e cetsav felbontása az optikailag aktív enantiomérekre, a sav-piperid enantiomérjeinek előállítására 1) lépés: 2-/4-Metoxi-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav racém formájának előállítása 12,0 g l-oxo-2-/4-metoxi-fenilf-3-hidroxi-izolndolin és 16,0 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 200 ml toluollal készült oldatát 3 órán át visszafolyatós hütő alatt forraljuk. Lehűtés után a toluolt ledesztill áljuk, és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. Hozzáadjuk 10 g kálium-karbonát és 70 ml víz oldatát és egy órán át enyhén forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehütjók,200 ml vizet és 300 ml étert adunk hozzá, és alapos összerázás után elválasztjuk. A vizes fázist 5 n sósavoldattal megsavanyítva 12 g hozammal kapjuk az i) lépés cím szerinti termékét, mely azonos a 2. példa iv) vegyületével. ii) lépés: 2-[4-Metoxi-fenil/-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav -mentil-észter diasztereomér keverék előállítása 6,53 g i) lépésben készült termék és 30 ml tionij-klorid elegyét 10 percig visszafolyatós hűtő alatt enyhén forraljuk, majd lehűtjük a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradék a megfelelő, nyers savklorid. E terméket tisztítás nélkül 100 ml diklór-metánban oldjuk, és jégvízhűtés közben hozz ácsé pegtetj ük. 3,12 g 1- mentol és 100 ml piridin elegyét. Az oldatot 3 órán át állni hagyjuk, majd 400 ml jegesvizet adunk hozzá, és utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után 7,9 g hozammal kristályos, nyers termékhez jutunk, mely a cím szerinti vegyület diasztereometjeinek keveréke. . iii) lépés: 2- /4-Metoxi-fenil/--3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav-1- -mentil-észter diasztereomér keverékének felbontása diasztereomérekre A 7,9 g ii) lépésben készült diaszteromér keveréket eril-acetátból való frakcionált kristályosítás segítségével bontjuk fel a tiszta diasztereomérekre ezek a következők: A) ( )-2-/4-Metoxi-feníl/-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav-í-mentil-észter, op.: 179,5—18Ô’5°C, [a]f>3- 82,6° (c = 1,0 kloroform) Elemzés: C07H,^NOá számított: X 74?45, H 7,64, N 3,22% talált: C 74,60, H 7,66, N 3,18% B) (♦)-2-/4-Metoxi-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav-4-menti!észter, op.: 199-200'°C, [a]^ +40,7° (c = 1,0 kloroformban) Elemzés: 027^33^4 számított: C 74,45, H 7,64, N 3,22% talált C 74,65, H 7,64, N 3,17% ’ ív) lépés: 2-/4-Metoxi -fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav enantiomérjeinek előállítása A iii) lépésben készült A), illetve B) észtereket dioxános oldatban 35%-os sósavval hidrolizálva racemizálás nélkül jutunk az észtereknek megfelelő, opitikailag aktív enantiomér karbonsavakhoz, melyeket metanolból átkristályosítva tisztítunk. A) (-)-2-/4-Metoxl-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav, op.: 245—246°C, [a]ft - 603° (c = 0,5 metanolban) Elemzés: C^H^NO^ számított: C 68,67, H5JD8.N 4,71% talált: C 68,59, H 5,04, N 4,70% B) (+)-2-/4-Metoxi -fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav, op.: 245-246°C [Oíffj * 60,2° (c = 0,5 metanolban) Elemzés: Cj^Hj számított: C 68,67, H 5,08, N 4,71% talált: C 68,55, H 5,02,N4,72% v) lépés: t A') (-)-l -Qxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino'-karbonil-metil/-izoindolin előállítása Az iii) lépés szerint előállított A) diasztereomér észterhez dimetil-formamidos oldatban 1 ekvivalens piperidint és 1,2 ekvivalens dietil-foszforo-danidátot adunk Q°C hőmérsékleten, majd valamivel később trietil-amint adunk az oldathoz. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott nyers, kristályos terméket éterből átkristályosítva az v) lépés cím szerinti termékéhez, azaz az egyik tiszta enantiomérhez jutunk, op.: 110-111°C, [ajrj3 —134° (c = 1,0 kloroformban) Elemzés: C77H-4N007 számított: C 72 50: fT6 f,4, N 7,69% talált: C 72,69, H 6,65, N 7,60%. vi) lépés: B’) (+)-l-Oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino-karboni nil-metil/-izoindolin előállítása Az iii) lépés szerint előállított B) diasztereomér észterből, az v) lépésben leírt módszerrel állítjuk elő, op.: 110—11°C, [a]n + 135° (c = ljO, kloroformban) 1 D Elemzés: C,7H N.,0, ■Jz 24 2 3 számított: C 72,50, H 6,64, N 7,69% talált: C 72,55, II 6,64, N 7,66%. 17. példa 1-Oxo-2-ciklohexil-3-/pipe ridino-karbonil-metil/-izoindoUn előállítása 1,2 g 1-oxo-2-cikîohexil-3-hidroxi-izolndolin és 2,2 g (piperidino-karbonil-metilén/-trifenil-foszforán 30 ml tolzollal készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűtés után a toulolt ledesztilláliuk, és a maradékhoz étert adunk, ekkor a trifenjl-foszfin-oxid kiválik. Szűrés után a szürletet állni hagyjuk, és a kivált nyers, kristályos terméket éterből átkristályosítjuk. így 13 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 1583- 159,5°C. Elemzés: ^21 ^28^2^2 számított : C 74,08, H 8,29, N 8,23% talált: C 74,16, H 8,00 N 829% 18. példa 2,3,6,7 -Tetrahidro -5 -oxo-6-/4 -metoxl -fenil/-7 - -/plperidinio -karbonil -met il/ -5 H-1,4 -di ti ino(3 2 -c)-pirrol előállítása a) lépés; 189 679 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 11
