189676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- és 7-szubsztituált cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 189 676 Kémiai eltolódás (ppm) rvtua szám tf-CH. ___isi 3 O-CHn (3Hj1 6-H (1H, 7-H (1H, d.4-5 Hz) d.4-5 Hz) tlazol-H IH.s) egyéb 2 T2ÖT7H] 3,25 (3H) 4,Ili 5^6 5,90 TIT) 3 3,081 3,151 (3H) (3H) 4,10 5,46 7,10 5,6-6,4 (4H, m, 7-H, CHC^) 4 3,041 3,21 1 (3H) [3H) 4,09 5,45 5,94 7,06 4,75 (2H, s PyrCH-,) 7,66 (1H, d-d, 8 és 4Hz, PyrH) 8,12 (1H, d, 8Hz, Pyr-H) 8,74 (2H, s Pyr-H) 5 3,181 3,25 ( Í3H) Í3H) 4,10 .5,45 5,90 7,10 2,50 (6H^,N(CH3)2) 6 3,10 (3H) 3,15 (3H) 3,05 (3H) 4,10 5,45 5,90 7,10 1,48 (3H, t, 7Hz, CH2CH3) 7 4,10 5,44 5,95 7,10 1.45 (6H, t, 7Hz, CH-jCH,) 1.45 (3H,t 7Hz, CH2CH3f 8 3,25 (9H)-5,50 5,97 7,10 A nyerstermék A2: A3 izomeraránya és a termék hozama növelhető, ha az eredetileg kívánt (XV) képletű kvatemer ammőnium só leszűrése után a szürletet rövid ideig állni hagyjuk és ezután a már leszárt (XV) vegyület szűrőlepényén keresztül újra leszűrjük. Ezt a műveletet többször megismételve, a javítás még növelhető. Ugyancsak növelhető a hozam, amennyiben ehhez a szürlethez kis meny-nyiségű eredetileg alkalmazott tercier amint adunk. Ezt az alábbi példán mutatjuk be, amely az 1. példa eljárásának egy változata. 9. példa 7</Z/-2-(2-Amino-tiazol4-il)-3-(metoxi-imino)-acetamido)-3-(/trimetil-ammónium/-metil)-3- -cefem-4-karboxilát (la) 4,68 g (5 mmól) (Vila) képletű jódvegyület 500 ml éterben készült oldatához keverés közben hozzáadunk 10 ml 1 m-os éteres trimetilamin oldatot és a reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd a levált kvaterner ammóniumsót (XVa) leszűrjük és kis mennyiségű éterrel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A második kiválást ugyanazon a szűrőn leszűrjük, amelyen az első kiválás már szűrőlepényt képez. A szűrletet három alkalommal újra szűrjük 10 perces időközökben és így 3,58 g (72% a (Vlla)-ra számítva) (XVa) kvaterner sót nyerünk. A végső szürlethez 2 ml 1 m-os éteres trimetilamin oldatot adunk és ugyanezt az újraszűrési műveletet végezzük el háromszor, tízperces intervallumokban. További 0,56 g (11%) (XVa) kvaterner ammónium sót nyerünk. Az így kapott szürlethez további i ml 1 m-os éteres trimetilamin oldatot adunk és az újraszűrési eljárást a fenti módon megismételjük még kétszer 10 perces intervallumokban. A harmadik kinyert menynyiség 0,134 g (2,7%) (XVa) kvaterner ammónium só. A teljes kinyert hozam 4,27 g (86%). 4,20 g (4,22 mmól) (XVa) vegyület, 1 ml anizol és 40 ml trifiuor-ecetsav (TFA) keverékét 1,5 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban 20°C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A sötétszürke maradékot izopropiléterrei eldolgozzuk (300 ml), hogy a TFA-só kiváljon (3,50 g). A kivált csa-25 30 35 40 45 50 55 60 padékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk, majd 50 ml metanolban feloldjuk, kis mennyiségű aktív szénnel kezeljük és leszűrjük az oldatot. A szürletet vákuumban bepároljuk és 15 ml 1 m-os etil-acetátos 2-etil-hexanoát nátriumsó oldatot adunk a koncentrált oldathoz. Az elegyet 300 ml etilacetáttal hígítjuk, hogy a nyers termék kiváljon (2,36 g, becsült tisztaság 50%). Ezt leszűrjük és kis mennyiségű etilacetáttal mossuk, majd megszárítjuk. A nyerstermék izomeraránya A2~A3 =1:4 (HPLC, Lichrosorb RP-18), mozgó fázis 1/100 n ammóniumfoszfát puffer, pH7 = metanol, 90 : 10 A2 izomer, retenciós idő 6’54”. A3 izomer retenciós idő 8 9”).' A nyers terméket (2,36 g) kis mennyiségű vízben oldjuk és HPLC (Water Associates, System 500, PrepPAK 500/Cjn, mozgó fázis 7% metanol) segítségével tisztítjuk.1 A kívánt terméket tartalmazó HPLC eluátumot 35°C alatti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és a koncentrátumot liofilízálással szárítjuk. A termelés 959 mg (42% a (Vila) jodidra számítva). A A2~A3 izomerarány 1:17, 160°-€ felett fokozatosan bomlik. 10. példa 7-Amino-3-(/trimetiI-ammónium/metil)-3-cefem4- -karboxilát -hidroklori d a) 2,012 g benzhidril-7-(benzilidén-amino>3-(klór-metil)-3-cefem4-karboxilát (4 mmól) és 0,99 g (6 mmól) kálium-jodid 4 ml N,N-dimetil-formamiddal készített elegyét 45 percen át nitrogén atmoszférában tartjuk. Az elegy-t ezután 40 ml toluollal hígítjuk, egymás után vízzel és híg, vizes NajS^O,» oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szűlfát felett szárítjuk. Az elegyhez 216 mg (4,4 mmól) trimetil-amin 4,5 ml toluollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1,5 órán át 0~5°C hőmérsékleten tartjuk. A kapott szilárd anyagot elválasztva nyers porként 2,29 g (87%) benzhidriI-7-(benzilidén-amino)-3-(/trimetil-ammónium)-metll/)-3-cefem- 4-karboxilát-jodidot kapunk. IR-spektrum (lambda KBr): 1775, 1730, 1625,1365,1240,755, 695 cm'1. NMR-spektrum (DMSO) delta: 2,07 (9H, s, N* (ch3)3). 8
