189676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- és 7-szubsztituált cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 3- ás 7-szubsztituál( cefém4-karbonsav-származékok, ahol Rj és R-> jelentése egymástól függetlenül metilc csoport, etilcsoport R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, Izonropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-hidroxi-etilcsoport, 3-hidroxipropilcsoport, 2- (dinietil-amino)-etilcsoport, píridil-metilcsoport vagy piridil-etilcsoport. és savaddiciós sóik előállítására. Az 1,399,086 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás nagyszámú (XVIII) általános képletű cefalosporin származékot tartalmaz, ahol R jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport, Ra jelentése egy éterképző egyvegyérlékű szerves csoport, ami oxigénen keresztül kapcsolódik a szénatomhoz, B jelentése kénatom, vagy szulfoncsoport (S-O), P jelentése szerves csoport. Azonban R jelentésére a 2-atnino-tiazol-4-il-csoport nincs megadva és nincs olyan példa a leírásban, amelyben P jelentése kvaterner ammóniumcsoport, amint ezt a találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületre leírjuk. A 3,971,778 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás és annak 3,024,133, 4,024,137 4,064,346, 4,033,950, 4,091,209, 4,092,477 és 4,093,803 számú rész-szabadalmi leírásai hasonló igénypontokat tartalmaznak. A 4,278,793 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás igen nagyszámú (XIX) általános képletű cefalosporin származék leírását tartalmazza, ahol Rj, R^, R3, R4 X és A jelentései magukban foglalják a jelen szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyület megfelelő szubsztituenseire megadott jelentéseket. Azonban a szabadalmi leírás 78. oldalán található táblázat 20. oszlopában, amelyben 225 példa szerkezetét definiálják, nem szerepel, hogy A jelentése lehet olyan típusú kvaterner ammónium-metilcsoport, amilyent a jelen szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületre megadunk. Ezzel azonos az 1,604,971 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás. A 2^028,305 számú Nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés ugyan formálisan nem azonos a fentivel, de hasonló típusú vegyületek leírását tartalmazza, azonban A jelentése a leírásban hidrogénatom. A 4,278,671 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás 7-(2-/2-amino-tiazol4-il/-2- -(szin)-(metoxi-imino)-acetamido)-cefalosporin származékokat a (XX) általános képlet tartalmaz, amelyekben R-NH kívánt; esetben védett aminocsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, vagy „nukleofil molekula maradéka"] A „nukleofil molekula maradéka" elnevezés alatt; széles körben értelmezett csoportokat értenek, éj R3 jelentése lehet kvaterner ammóniumcsoport is. Kvaterner ammónium csoportí, ként azok a piridínium, különféleképpen szubszti* tuált piridínium, lqnolidium, pikolinium és lutidinium vegyületeket ádja meg a fenti szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyület esetében a jelen szabadalmi leírásban megadott típusú kvaterner ammóniumcsoportot a szabadalmi leírás nem tartalmazza. Az 1,58^ ,854 számú brit szabadalmi leírás a fenti s zaba dal rái leírással megegyező tartalmú. Egyéb szabadalmi leírások, amelyek formálisan nem azonosak, de tartalmukban hasonló területet ölelnek fel a 4,098,888 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és ennek rész szabadalmi leírásai a 4,203,899, a 4,205,180 és a 4,298,606 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások, és az 1,536,281 számú brit szabadalmi leírás. A 2,04,921 számú brit közzétett szabadalmi bejelentés a (XXI) általános képletű cefalosporin származékokat tartalmazza, ahol Ra és R° jelentése 14 szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen, beleértve az őket összekötő szénatomot is, 327 szén» atomszámú cikloalkilidéncsoport, és R1, R^ és R3 jelentése 14 szénatomszámú alkilcsoport. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű aM 3 R és R jelentése egymástól függetlenül metilcso.port, etilcsoport, R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoprt, 2- -hidroxi-etilcsoport, 3-hidroxi-j>topil csoport, 2- (di me til -amino)-etilcsoport, piri <ül-metilcsoport vagy piridil-etilcsoport, előállítására. A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületek tautomer formáinak előállítási eljárása, például a 2- -amino-tiazol4-il szerkezet 2-imino-tiazoIin4-il-formájáé. Amint a szerkezeti képleten is látható az (I) általános képletű vegyület alkoxi-imino csoportjának geometriája ,,szin” vagy „Z". Mivel a két vegyüld geometriai izomer az „anti" forma is jelen lehet. A találmány tárgya olyan eljárás, amely az (I) általános képletű vegyületet legalább 90% szin-izomer tartalmú formában állítja elő. Előnyösen az (I) általános kepletű vegyület szin-izomerje „anti "-izomer mente?. Az (I) általános képletű vegyületek nagy aktivitást mutatnak különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben és állatok, az embert is beleértve, baktériumos fertőzésnek kezelésére alkalmasak. Az (1) általános képletű vegyületeket nem emésztőszerven keresztüli (parenterális) adagolásra alkalmas formában formálhatják a szokásosan alkalmazott' módon, Ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazva és/vagy egy-dózisú vagy több dázist-tartó egységekben készíthetők. A készítmény oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájú lehet olajos vagy vizes hordozóanyagban és a szokásosan alkalmazott diszperziós, szuszpenziós vagy stabilizáló adalékanyagokat tartalmazhatja. A készítmény száraz por formában is formálható, amit közvetlen használat előtt állítunk össze beadagolandó formává, például nitrogén-mentes vízzel. Az (1) általános képletű vegyületek kúp formában is formálhatók szokásosín alkalmazott kúp alapanyagok, mint kakaóvaj vagy más gliceridek felhasználásával. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kívánt esetben más antibiotikumokkal, mint penicillinek, vagy más rafalospironok, kombinálva is alkalmazhatók kezelésre. Amennyiben egységdózist tartalmazó kiszerelési formát készítenek, ez előnyösen 50-1500 mg (1) általános képletű aktív hatóanyagot tartalmaz. Az ti) általános képletű vegyület alkalmazott dózisa függ a testsúlytól és a kezelt egyed korától, a betegség fajtájától és intenzitásától, és az orvos előírása-189 676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
