189666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiopirano-pirimidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 dáspont 114-115UC. NMR (CDCD) delta: 1,95-3,06 (ÎOH, m), 2,35 (3111 s), 3,33-3,60 (4H, m), 3,70 (8H, széles s). Dimaleát: me t an ol /i zopr o panol elegyből átkristályosítva színtelen tűk. Olvadáspont 150—151 °C. 17. példa 12 g vízmentes pipcrazint feloldunk 70 ml benzolban és az oldathoz melegítés közben 5 g 4-amino-2-klór-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint adunk. A keveréket 3 óráig melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot 10%-os sósavoldattal mossuk és a vizes fázist meglúgosítjuk. majd kloroformmal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolban maleáttá alakítjuk át és metanol/izopropanol elegyből átkrlstályosítva 4 g 4-amino-2-piperazino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-monomaleátot kapunk színtelen tűk alakjában, melyeknek olvadáspontja: 163-165°C. A kapott maleát egy részét szabad bázissá alakítjuk át és diklór-metán/ petroléter elegyből átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. Olvadáspont 110—112°C. NMR (CDCU) delta: 1,90-2,43 (3H, m), 2,56-3,16 (8H,m). 3,55-3,87 (4H, m), 4,93 (2H, széles s';. A 4-amino-2-klór-7,8-dihidro-6H-tiopirano-(3,2-d)pirimidin kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 2,4-diklór-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2- -d)pirimidin, vizes ammóniaoldat és etanol keverékét leforrasztott csőben körülbelül 100°C hőmérsékletű fürdőn néhány óráig melegítjük, majd a' terméket etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 196-197°C. 18. példa A 17. példábán leírt módon 4-amino-2-/N-metil-piperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint állítunk elő, melyet diklór-metán/petroléter elegyből átkristajyosítunk. A színtelen tűk olvadáspontja 140-141°C. NMR (CDCU) delta: 1,90-3,10 (10H, m), 2,28 (3H, s), 3747-3,83 (4H, m), 4,98 (2H, széles s). Dimaleát: metanolból átkrlstályosítva színtelen tűk. Olvadáspontja: 168-170°C. 19. példa A 17. példában leírt módon 4-metilamino-2- -piperazino-7,8-dibidro-6H-tiopirano(3,2-d)piri midint állítunk elő 2-klór4-metílamino-7.8-dihidro-6H-tiopifano(3,2-d)pirimidinbő! és vízmentes piperazinból. Benzol/petroléter elegyből átkristályosítva színtelen tűket kapunk, melyeknek olvadáspontja ' 105—107°C. NMR (CDC13) delta: 1,88 (1H, s), 1,95-2,40 (2H, m), 2,50-3,06 (8H, m). 2.95 (3H, d), 3.60-3,80 (4H. m), 4,68 (lH,m). Dimaleát: metanol-izopropanol elegyből átkristályosítva színtelen tűk. Olvadáspont: 172-174°C. A 2-klór4-metilamino-7,8-dihidro-6H-tiopirano■(3»2-d)pirimidin kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy 2,4-diklór-7,8-dihidro-6H-tiopirano(32-d)piri ml dint vizes metil-amin-oldattal és letrahidrofuránnal leforrasztott csőben mintegy 100°C-os vízfürdőn néhány óráig melegítünk, a reakciókeveréket a szokásos módon kezeljük és a terméket etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 171 —172ÖC. NMR (CDCIt) delta: 1,93 -2,47 (2H. m), 2,53-3,20 (7H,m), 4,67-5,07 (lH,m). 20. példa A 18. példában leírt módon 4-metilamino-2- -/N-metil-piperazino/-7,8-dihidro-6H-tiopirano-(2,3-d)pirimldint állítunk elő, majd diklór-metán/ -n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A színtelen tűk olvadáspontja 17I-173°C. NMR (CDC13) delta: 2,00-3,17 (13H, m), 2,33 (3H, s), 3,67-3,97 (4H, m), 4,43-4,83 (1H, m). 21. példa A 3. példában leírt módon 2-(N-/o-klór-benzil-piperazíno)4-metilamino-7,8-dihidro-6H-tiopirano-(3,2-d)pirimidint állítunk elő 4-metilamino-2-piperazino-7,8-dihidro-6H-tioplrano(3,2-d)pirimi dinből és o-klór-benzil-kloridból. Diklór-metán/dietiléter elegyből átkristályosítva színtelen tűket kapunk. Olvadáspont 82-85°CNMR (CDCD) delta: 1,95-2,36 (2H, m), 2,42-3,08 (8H,m), 2,93 (3H, d), 3,60-3,95 (4H, m), 3,64 (2H, s), 4,60 (1H, m), 7,07-7,65 (4H, m). Dihidroklorid: metanol/aceton elegyből átkristályosítva színtelen tűk. Olvadáspont: 195-198°C. 22- példa 10 g 2-klór4-pirrolidino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)piri midim 10 g piperazin és 50 ml benzol keverékét 70-80öC hőmérsékletű fürdőn 4 óráig melegítjük. Ezután az oldószert lepároliuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel mosuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott kristályokat dietil-éterrel alaposan kimosva 7,3 g (61% kitermelés) 2-piperazino4-pirrolidino7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidint kapunk. NMR (CDCU) delta: 1,57-2,30 (6H, m), 1,83 (1H, s). 1,40 -2,97 (8H, m), 3,37-3,83 (8H, m). A kapott kristályokat melegítés közben fölös mennyiségű maleinsawal reagáltatjuk és a képződött kristályokat etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítva 2-pfperazino4-pirroíidino-7,8-dihidro-6H-tiopirano(3,2-d)pirimidin-maleátot kapunk színtelen tűk formájában. Olvadáspont: 183°C. A 2-klór4-pirrolidlno-7,8-dihidro-6H-tiopÍrano-(3,2-d)pirimidin kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Szobahőmérsékleten, keverés közben 20 g etil-3-oxo-tetrahidro-tiopirán-2 karboxilátot adunk 9 g kálium-hidroxid 120 ml metanollal készült oldatához. Ezután a keverékhez kis mennyiségű S-metil-izotiokarbamid-hidrobromidot adunk és a keverést 2 óráig folytatjuk. Az oldatot ezután jeges vízre öntjük és a keveréket ecetsawal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítve és ecetsavból átkrlstályosítva 4-hidroxi-2-metiltio-7,8-dihidro-6H-tiopÍrano(3,2-d)pirimidint kapunk 248°C- on olvadó színtelen tűk alakjában. 180 666 5 10 •5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
