189648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a]piridin származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 (0,049 mól), 7,2 g (0,147 mól) nátriumcianidot és 300 ml vizet. Az oldatot visszafolyatási hőmérsékleten 2-S óra hosszat forraljuk, lehűtjük, a szilárd részt kiszűrjük és vízzel mossuk, ezt követően pedig kloroformban feloldjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, azután bepároljuk, és a kapott cím szerinti nitril etil-acetátban átkristályosítjuk. Olvadáspont: 224-225°C. A kitermelés: 76%. 2. példa 2-(5-Klór-2-tienfl)-6-metll-imidazo[ 1,2-aJpiridin-3-acetonitril 1. Erlenmeyer lombikba 60 g (0,25 mól) 2-bróm-acetil-5-klór-tiofént, 7,1 g (0,25 mól) 5-metil-2- -amino-piridint, 42 g (0,5 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 300 ml etanolt teszünk. Az elegyet 5 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük, ezután szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot víz és éter elegyével felvesszük, a szilárd részt kiszűijük és exszikkátorban foszfor-pentoxidon szárítjuk. A kapott 2-(5-klór-2-tienil)-6-metil-imidazo[ 1,2-a]piridint izopropanolban átkristályosítjuk. Olvadáspont: 188— 189 C. A kitermelés 90%. 2. Egy lombikba az 1. pont szerint előállított vegyület 55 grammját (0,221 mól) és 400 ml ecetsavat helyezünk, Cseppenként 37,4 g (0,0331 mól) 40%-os vizes dimetil-amín oldatot adunk hozzá, az elegyet 0°C-ra lehűtjük, és cseppenként 24,8 g (0,247 mól) 30%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, bázisos kémhatásúvá tesszük, kloroformmal extraháljuk. Ezután a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 200 ml metanollal felvesszük és 41,9 g (0,296 mól) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet ezt követően 4 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, az ammónium-jodidot másnap kiszűrjük és szárítjuk. A kapott 2-(5-klór-2-tienil)-6-metil-3- -trimetil-ammónio-metilimidazoj 1,2-a]piridin-jodid olvadáspontja 200—205°C. A kitermelés: 87,6%. 3. Egy reaktorba 86,5 g (0,193 mól) a 2. pont szerint előállított kvatemer sót, 28,4 g (0,579 mól) nátrium-cianidot és 1 liter vizet teszünk. Az elegyet 10 órán keresztül a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd a szilárd részt kiszűrjük, vízzel mossuk, és kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott dm szerinti nitrilt végül etil-acetátban átkristályosítjuk. Olvadáspont: 167-169°C. A kitermelés 87%. 3. példa 6-Klór-N,N-dimetil-2-(5-bróm-2-furil)-imidazo-( 1,2-a]piridin-3-acetamid (I) általános képletű vegyület ahol Y = 6-Cl, Z = 5-bróm-2-furil-csoport, R = -NRjR2 általános képletű csoport, ahol Rj és R2 jelentése metilcsoport. 1. Egy kétliteres, háromnyakú lombikba 40,5 g (0,12 mól) 6-klór-2-(5-bróm-2-furil)-imidazo[l,2- -a]piridin-3-acetonitrilt, 33,6 g (0,6 mól) káliumot és 1 liter etanolt helyezünk. Az elegyet 10 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot vizzel felvesszük, azután 2 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 4,5 pH értékre állítjuk be, a keletkezett szilárd csapadékot szűrjük, és először vízzel, majd csekély mennyiségű acetonnal mossuk, végül foszfor-pentoxld felett szárítjuk. A kapott 2-(5-bróm-2-firril)-6-klór-imidazo-[l,2-a]piridin-3-ecetsav olvadáspontja 255-256°C. A kitermelés 89,5%. 2. Erlenymeyer lombikba az 1. pont szerint előállított sav 10 grammját (0,0281 mól) és 200 ml tetrahidrofuránt teszünk. Ezután kis adagokban 4,6 g (0,281 mól) karbonil-diimidazolt adunk hozzá és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően dimetil-amint adunk hozzá feleslegben, és további 4 órán át keverjük az elegyet. Szárazra párolás után a maradékot vízzel felvesszük, az oldat kémhatását 11 pH értékre állítjuk be, és a keletkezett csapadékot kiszűijük, majd kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 252-253°C. A kitermelés 73,8%. 4. példa 6-Metil-2-(5-metil-2-tienil)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-acetamid 1. Erlenmeyer lombikba 5,4 g (0,02 mól) 6-metil-2-(5-metil-2-tienil)-imidazof 1,2-a]piridin-3-acetonitrilt, 11,2 g (0,2 mól) káliumot és 300 ml etanolt teszünk. Az elegyet 10 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extrahálást követően a vizes fázist dekantáljuk, kémhatását pH = 4 értékre állítjuk be. A keletkezett csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott 6-métil-2-(5-metil-2-tienil)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-ecetsavat metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 230-231°C. A kitermelés 91%. 2. Erlenmeyer lombikba 5 g (0,0174 mól) 6-metil-2-(2-tienil-5-metil)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-ecetsayat és, 100 ml tetratüdrofuránt tesztok. Ezt követően kis adagokban 2,8 g (0,0174 mól) karbonil-diimidazolt adunk az elegyhez, és a lombik tartalmát szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveijük. Ezután cseppenként 20 ml ammóniával telített tetrahidrofuránt adagolunk a reakcióelegyhez, és további 4 órán át keveijük. Szárazra párolást követően a maradékot vizzel felvesszük, az oldat kétnhatását 11 pH értékre állítjuk be, majd a keletkező csapadékot kiszűijük, vizzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk, végül pedig izopropanolban átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 236-237°C. A kitermelés 61%. A követke . c táblázatban felsoroljuk azokat a vegyületeket, amelyeket az 1. reakcióvázlat szerint állítottunk elő. 3 189 648 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
