189637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló prolin-származékok előállítására
1 2 189 637 R1 2. táblázat (XXVI) általánoiképletű vegyilletek X R^' R1” Hí-Megvat- jegykozá- zés si pélfenil -X - fenil -X1-etil t-butil 11. H t-butil 13. fenil -COH H 14. 1 fend -CQ- fenil -X1-metil metil 16. 2,9 etil H 11. 3 fenil -CQ- 2-furil -XÍ- 2-furil -X1-etil H 14. 1 etil t-butil 11. H t-butil 13. 6,11 2- furiI CO-3- tienil -Xretil etil 16. 4,8 etil t-butil 11. 3-tienil -COH H 14. 1.7 . 3-tienil -CO-etil etil 16. 4,8,10 3.táblázat X Rz/ R1 ' Hivatko- Megjegyzés zási példa-Xj-X1-etil t-butil 17- ‘ H t-butil 19.-COH H 20. 1 •CO metil metil 21. 2 Megjegyzések 1. A terméket trifluor-acetát sója alakjában izoláljuk. 2. A diazometános reakciót metanolos oldatban végezzük el. 3. Kiindulási anyagként L-alanil-L-prolint alkalma'zunk. 4. A kiindulási dioxi, etilészter, tercier butilészter vegyületet trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 5. A kiindulási anyagot a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő (1. alább). 6. Az etilésztert metanolos oldatban hidrolizáljuk. 7. A terméket Sephadex LH 20 oszlopon történő kromatografalássál és metanolos eluálással tisztítjuk. 8. A prolin-etilésztert diazoetánnal metanolos oldatban képezzük. 9. Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél 60-on, 3 : 2 térfogatarányú etil-acetát/metilén-klorid elegyben Rp =0,3. P. M. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban: ő 7,84-8,06 (2H, m), 7,24-7,65 (3H, m), 3,9-4,42 (8H, m), 3,3-3,71 (3H, m), 2,96 (2H, m), 1,5-2,1 (8H, m), 1,05-1,1 (3H, d), 10. Vékonyrétegkromatográfia Merck 5715 lemezen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát/toluol elegyben, Rp = 0,45 és 0,64 (két díasztereoizomer). Tömegspektrum: jellemző ionok 453 (M*H), 434 (M-H-7O), 407 (M-C,H,0), 389 (434- C^H^O), 379 (M-C00C9H A 3rtSl (434- COOC-(H,),282,264,236Í>lll és 70. P. M. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban 100°C- on: 1,65 (1H, m), 2,50 (2H, m), 5,7 (1H, m), 5,95 (4H, két kvartett), 7,0 (3H, s), 9,9 (6H,m) 11. Vékonyrétegkromatográfia: Merck 5715 lemezen, etil-acetátban Rp = 0,34 és 0,42 (két diasztereoizomer). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Tömegspektrum: jellemző ionok *437 (M*H), 419 (M+H-EUO), 391 (M-CjH^O), 363 (M-COOC2H5) éS 266. L 3 Infravörös3 spektrum (vékony film): jellemző abszorpció 3500 (széles, gyenge), 3300 (gyenge), 3100 (gyenge), 3000-2800 (közepes), 1730 (erős), 1665 (erős), 1640 (erős), 1560 cm'1 (közepes). A kiindulási anyagok előállítása A kiindulási anyagként felhasznált etil-2-oxo-alkanoátokat a 11. vagy 16. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő w-klór-alkanoil-aril-vegyület (amelyet egy aromás vegyület és co-klór-alkanoil-klorid alumínium-klorid jelenlétében végzett Friedel-Crafts reakciójával állítunk elő) és diói reakciójával, majd all. példában ismerteit reakció-sorozattal, vagy a 16. példa szerint állítjuk elő. A Friedel-Crafts reakciót az alábbiakban, a 4- -klór-1 -(2-furi])-bután-l -on előállítása kapcsán mutatjuk be. 28,2 g 4-klór-butiril-kJoridot keverés közben 26,6 g alumínium-klorid és 250 ml szén-diszulfid szuszpenziójához adunk nitrogén-atmoszférában, az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és Cr C-ra hűtjük. Ezután 30 perc alatt 13,6 g furán és 50 ml szén-diszulfid oldatát adjuk hűtés és keverés közben hozzá, majd 250 ml jéghideg vizet adunk hozzá. A folyadékot dekantálással eltávolítjuk és a szilárd anyagot 100 ml jéghideg vízzel és 100 ml dietil-éterrel erőteljesen keverjük. Az elegyet szűrjük és a szilárd maradékot 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A két, két fázisból álló oldatot elválasztjuk és az egyesített vizes rétegeket 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat és extraktumokat egyesítjük 2x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot rövid pályán 0,5 Hgmm nyomáson 95°C-on fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon 4-klór-l-/2-furil/-bután-1 -ont kapunk. A Friedel-Crafts Teakeiót továbbá ociano-alkanoil-kloridok felhasználásával is elvégezhetjük, majd a kapott w-ciano-alkanoil-aril-vegyületet a megfelelő diollal reagáltatjuk és Ily módon a 11. példa 2. bekezdésében leírt danidos lépést elkerüljek. A co-dano-alkanoil-aril-vegyületet a 4-ciano-1 -/3-tieníl/-bután-l -on készítése kapcsán bemutatott alábbi eljárással is előállíthatjuk. 8,96 g tiofén-3-karboxaldehidet 5 perc alatt keverés közben 7,92 g trimetil-szili]-danid és 0,001 g dnk-jodid elegyéhez adunk szobahőmérsékleten jégfürdőn való hűtés közben és az elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd rövid pályán 0,1 Hgmm-en 100°C-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. 14,0 g ily módon kapott 2-/3-tienil/-2-trimetilszililoxi-acetonitril 12 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát keverés közben litium-diizopropil-amid (ezt a vegyületet 0°C-on 200 ml tetrahidrofuránban 6,7 g diizopropil-amin és n-butil-litium (43,4 ml 1,55 mólos hexános oldat) reakdójdyal állítjuk elő) és 200 ml tetrahidrofurán 78°C-10
