189632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolil-alkanolok, valamint ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2-3-hidroxl-l-íenil-l -butint csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 12 órán át kevertetjük, majd lehűlés után szűrjük. A szürletet vákuumban besűrítjük, és az olajos maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (Mere gyártmányú szilikagél 60, és kloroform). Kitermelés: 8 g (az elméleti 27%-a) 3-hidroxi-l-fenil4-/l ,2,4-triazol-l-il/-3-/l ,2,4-triazol-l-il-metil/-1-butin, op.: 140°C. A kiindulási vegyület előállítása (Utal képletű vegyület) 12 g (0,5 mól) magnéziumból, 54,5 g (0,5 mól) etil-bromidból és 51 g (0,5 mól) fenil-acetilénből 500 ml dietil-éterben előállított fenil-acetilén-magnézium-bromid dietil-éteres szuszpenzióját -6Q°C-on 63,5 g (0,5 mól) 1,3-diklór-aceton 300 ml díetíl-éterrel készített oldatába csepegtetjük, 2 óra múlva (a reakcióelegyet 0°C-ra melegítjük, és hozzáadunk 49,3 g (0,82 mól) ecetsavat, miközben az elegy kb. 20°C-ra felmelegszik. Ezután 200 ml víz hozzáadásával az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Kitermelés : 114 g (az elméleti 99%-a) 4-klór-3- -klónnetil-3-hidroxi-l-fenü-l-butin, törésmutatója, n|® = 1,5575. Hasonló módon és a találmány szerinti eljárással állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületeket is: 1. táblázat A példa R Olvadáspont száma rQiU.nf® 2 (IV) képletű csoport 126 3 (y) képletű csoport 164 4 (VI) képletű csoport 128 5 (VII) képletű csoport 1,5985 6 (VIII) képletű csoport 65 Az 1. példa szerint állítjuk elő az alábbi (Ha) általános képletű közbülső termékeket is: 2. táblázat A példa R Fizikai állandók • II-2 (VI) képletű csoport viszkózus olaj Jl-3 (V) képletű csoport = 1,5744 114 (VI) képletű csoport n^ * 1,5818 II-5 (VII) képletű csoport viszkózus olaj , Alkalmazási példák A következő példákban az összehasonlító kísérletekhez a (IX), (X), (XI) és (XII) képletű vegyületeket alkalmaztuk. A. példa Gombaölő in vívó hatás Candida-gombafertőzéses egereken (orális adagolás) A kísérlet leírása: f SPl-CFj típusú egereket 1-2.10" számú, logaritmikus arányban szaporodó, fiziológiás konyhasóoldatban szuszpendált Candida-sejtekkel fertőztünk meg. Egy órával a fertőzés előtt és hét órával uiána az állatokat 50-100 mg/kg testsúly mennyiségű készítménnyel orálisan kezeltük. Eredmény: A nem kezelt állatok zöme 3-6 nappal a fertőzés után (p. i.) kimúlt. A 6. nap utáni túlélés aránya a kezeletlen kontroli-állatok esetében kb. 5%-os volt. E vizsgálat során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jobb hatást mutattak, mint a technika állása alapján ismert (IX) és (XI) vegyületek. Jelmagyarázat: +++«* igen jó hatás = 90%-os túlélés a 6. napon, p. i. ++++ = jó hatás = 80%-os túlélés a 6. napon, p. i. +++ = hatás = 60%-os túlélés a 6. napon, p. i. *+ = gyenge hatás = 40%-os túlélés a 6. napon, p. 1. += hatás nyomokban = 40%-osnál kisebb túlélés a 6. napon, p. I, K. W. = nincs hatás A táblázat Gombaölő in vivo hatás Candida-fertőzéses egereken (orális adagolás) Hatóanyag Hatás (IX) képletű vegyület (ismert) k. W. (X) képletű vegyület (ismert) . k. W. Oil) képletű vegyület (ismert) k.W. (XII) képletű vegyület (ismert) k. W. Előállítási példa szerinti vegyületek 1 ++♦ 3 B. példa (gyógyszerré alakítás) 1) Oldat: I általános képletű hatóanyag: 10 g (1. vagy 3. példa szerinti) Alkohol, tiszta (96%os): 300 g Izopropil-mírisztát: 526 g 836 g 2) Krém: I általános képletű hatóanyag: 10 g (1. vagy 3. példa szerinti): Szorbítán-monosztearát: 20 g (Arlacel 60) Polioxi-etilén(20)-szorbitánmonosztearát: 15 g (Tween 60) 14—18 szénatomos telített zsírsavak és 14—18 szénatomos zsíralkoholok észtereinek keveréke : 30 g (Walrat) (mesterséges) Cetil-al kohol és sztearíl-alkohol keveréke: 100 g (Lanetta O) 2-Oktil-dedekanoI 135 g (Entanol G) Desztillált víz: 680 g Benzil-alkhol: 10 g 1000 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 0) általános képletű triazolíl-alkanolok - mely képletben R jelentése fenilcsoportján halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenil-2-5 szénátomos alkenilvagy adott esetben egyszeresén vagy kétszeresen 189 632 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
