189631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok előállítására
1 2 nátok) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (XI) általános képletéi vegyületek esetében izoméria áll fenn ése vegyületek a (XIA) vagy (XIB) általános rész-képletet tartalmazó alakokban lehetnek jelen . (XI) -} (XII) , , A (XII) általános képletö vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületekből vagy izomerjeikből hevítéssel történő vízelvonással és gyűrűzárással állíthatjuk elő. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, etilén-glikolt, hexametil-foszforsav-triamidot, stb. alkalmazhatunk. A reakciót 100—300°C- on — előnyösen 150°C és 250°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 200°C-on — katalizátor és vízelvonószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. (IX) -a (X) A (X) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy acil-amino-malonsav-észterből képezett (XXIII) általános képletű (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Rj ”, jelentése hidrogénatom kis szénatomszámú, alkil- vagy fenilcsoport) anionnal kondenzálunk. Az aniont az aefl-amino-malonsav-észterből megfelelő erős bázissal (pl. alkálifém- vagy alkálifoldfém-alkoholátok, -hidridek vagy -amidok) történő deprotonizálással képezhetjük. A (IX) általános képletű vegyület és az acil-amino-malonsav-észter-anion reakcióját előnyösen oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. szénhidrogéneket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilétert, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet alatti hőfok és 150°C közötti hőmérsékleten — előnyösen 0—100°C-on, különösen szobahőmérsékleten -hajthatjuk végre. (X) — (XI) A (XI) általános képletű vegyületeket és izomerjeiket a (X) általános képletű vegyületek dekarbo; xilezésével állítjuk elő. A reakciót alkálifém-alkoholátokkal, oldószeres közegben (pl. éterekben, alkoholokban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban stb.), szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten - hathatjuk végre. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek izolálás nélkül in situ közvetlenül a (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók. ' (XII) — (XI II) A (XIÎI) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek és RiCHO általános képlctű aldehidek reakciójával állítjuk elő. Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott, az amino-, helyettesített amino- és előnyösen az RCO-csoportok csak védett alakban lehetnek jelen. A védőcsoportot a szintézis későbbi szakaszában - pl. a (XII) általános képletű vegyületek képződése után - eltávolítjuk. A reakcióban oldószerként szénhidrogéneket (pl. benzolt), alkoholokat, étereket, klórozott szénhidrogéneket, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot stb. alkalmazhatunk.' A reakciót vízmegkötőszer (pl, molekulaszita) jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. (XIII)— (XII) A (XIII) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek oxidációjával állítjuk elő. Az oxidációt oxidálószerekkel (pl. mangán-dioxid, levegő, oxigén stb.) in situ végezhetjük el. Az R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket Sandmeyer reakcióval a megfelelő, R4 helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az R, helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő (VII) általános képletű vegyületeken keresztül is előállíthatjuk. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet egy (XXIV) általános képletű, védett amino-malonsav-észterből származó anionnal reagáltatjuk (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Z benziloxi-karbonil-csoportot jelent), az ily módon kapott, R, helyén benziloxicsoportot és R, helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet — a (X) — (XI) lépés során ismertetett módon - a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, melyből hidrogén-bromiddal jégecetben elvégzett kezeléssel elkészítjük a megfelelő, R, helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (VII) altalános képletű vegyületet. A (X) és (XI) általános képletű közbenső termékeket nem kell izolálni. Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületeket a (VII) - (XIII) és (XIII) - (XII) lépésekkel alakítjuk a (XII) általános képletű vegyületekké. (XII)— (XVIII) A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) végezhetjük el. A hidrolízist előnyösen inert oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), étereket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt), dimetil-formamidot stb. vagy ezek vízzel képezett elegyek alkalmazhatjuk. A hidrolízist előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A fenti reakcióban a molekulában adott esetben jelenlévő aciloxi-alkil-csoportok nyilvánvalóan a megfelelő hidroxil-alkil-csoportokká alakulnak. Az R, helyén adott esetben lévő -COOR.q csoport szintén hidrogénatomra cserélődik fel, hidrolízis és dekarboxileződés útján. A halogén-alkil-csoportból a fenti reakciólépésben hidroxi-alkil-csoport keletkezik. A ketálcsoportot (pl. etiléndioxo-csoportof) tartalmazó (I) általános képletű imidazobenziodiazepin-származékokban lévő ketálcsoportot enyhén savas hidrolízissel a megfelelő ketonná alakíthatjuk. A ketonokat racém szekunder vagy tercier alkoholokká alakíthatjuk. A fenti két lépest a 3.846.410 sz. Ame-189 631 5 10 15 20 26 3C 36 40 45 50 55 60 4
