189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 189 629-propU]-3-metoxi-4-plperidinamint kapunk maradékként (121. intermedier). LV. példa 18 rész dsz-(lH-benzimidazol-2-ílmetU)-3-metoxi-N-(fenllmetll)4-piperi dinamin és 200 rész metanol elegyét atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és eluálószerként triklórmetán és metanol 93 : 7 térfogatarányú ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradék lassan megszilárdul és a szilárd terméket 2,2 -oxibiszpropánban szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük, levegőn szárítjuk és 6 rész l-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-3-metoxi-4-piperidin-amin-dihidrátot kapunk, op.: 92°C (122. intermedier). A fenti hidrogénezési módszerrel a következő vegyületeket is előállíthatjuk: a cisz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-piperidinamint maradékként (123. intermedier). (+)-cisz-1 -(3-(4-fluorfenoxi)-propU ]-3-me toxi-4-piperidinamlnt maradékként (124. intermedier). (-)-cisz-l-[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-pipe- , ridlnamint maradékként (125. intermedier). LV1. példa 8,0 rész 2-[2<dietilamino)-etoxi]-l-[3-(4-fluorfenoxl)-propil]4-piperidinon 2.5 rész fenilmetilamin és 1 rész tiofén 4%-os etanolos oldata és 120 rész metanol elegyét atmoszféranyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és 5 a szürletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagéloszlopon tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 térfogatarányú ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. 3,6 rész (45%) cisz-3-[2-(dietilamino)-etoxiJ-l- 10 -[3-(4-fluorfenoxi)-propil]4-piperidinamint kapunk maradékként (126. intermedier). B. A végtermék előállítása LV11. példa 4,7 rész l-(3-klórpropoxi)4-fluorbenzol, 3,015 15 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi4-piperidil)-benzamid, 0,1 rész káliumjodid, 3 rész N,N-dietiletilamin és 45 rész N,N-dimetilformamid elegyét 18 óra hosszat melegítjük és keverjük 60°C-pn. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált terméket leszűrjük és triklórmetánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatai nyű elegyét használjuk. A tiszta frakciókat 25 összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 3,11 rész (42,8%) cisz4- -amino-5-klór-N-[ 1 -[3-(4-fluorfenoxi)-propil]-3-metoxi-4-pipcridil]-2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk. Op.: 1Ó9,8°C (1. vegyület). 30 A fenti módszerrel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagból állítjuk elő a következő vegyületeket. cisz-3-(dimetilamino)-N l-[3-(4-fluorfenoxi)-propilj-3-metoxi-4-piperidil -benzamid, cp. 111,1'C cisz-4-(dimetilamino]-N- l-[3-(4-fl jor-fenoxi)-pro„ pil]-3 metoxi4-piperidil -2-metoxi-benzamid, op.: 35 154,2°C. (XIV) általános képletű vegyületek Sor- L szám R1 R2 2. ch3-CHr c6h, 3. 4-F-C*H4-C0-(CH7)r H H 4. (lH-indol-3-il>(CH2)2-H H H 5. (lH-indol-3-il>(CH2)2-ch3-H 6. 2,3-dihidro-l ,4-benzoch3-H-dioxin-2-ilmetiI-7. 2,3-dihidro-l,4-benzo-CHr H -dioxin-2-ilmetU-8. (lH-indol-3-il>(CH2)2-CH3-H 10. 2,3-dihidro-l ,4-benzo-H H-dioxin-2-ilmetil-11. (lH-indol-3-il>CH2-CH2-H H 12. C6H4‘CH2-H H 13. 4-Cl-€6H3-CH2-H H 14. (4-F-C*H4)2(ál(CH7)r H H 15. (4-CI-C6H4rCH(CH3í H H 16. c6h5-chchch2-H H 17. (2-naftilmetil)H H Ar cisz / bázis/só Op.°C transz forma izoméria C6H5-cisz bázis 119,3 C6H5-cisz bázis 138,5 C6«5-cisz bázis 186,0 ^6^5 cisz bázis 140.7 C6H5 cisz bázis 151,6 C6H5 transz bázis 167,6 C6H5‘ transz bázis 177,2 C6H5-cisz bázis 135,2 C6H5 transz bázis 203,2 C6H5-transz bázis 213,2 4-NH-, , 5-CI-2-OCH3-^6^2' cisz bázis 208 4-NH2 , 5-Cl,-2-OCH3 ■C6>% cisz bázis 128,4 4-NH2 , 5-Cl, 2-OCH, ■CAií cisz bázis 185,3 4-NH2 , 5-C1-, 2-OCfT cisz bázis 172,1 4-NH2 , 5-C1, 2-CCH3 C6^2-cisz bázis 192 22
