189629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(3-hidroxi-piperidinil)-benzamid származékok előállítására
1 2 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 14 rész (100%) 2,2-bisz(4-fluorfenil)-4-(klórmetil)-l ,3-dioxolánt kapunk maradékként (99. intermedier). XU. példa 24.2 rész l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofurán-I-propanol 8 rész piridinnel és 90 rész triklórmetánnal képezett kevert oldatához cseppenként 12,1 rész tionilkloridot adunk, Az adagolás^befejezése után az egészet lassan 50°C-ra melegítjük és 3, óra hosszat kevetjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük nátriumhidrogénkarbonát 10%-os oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 20 rész l-(3-klórpropil)-l-(4-fluorfenil)-l ,3-dihidroizobenzofuránt kapunk maradékként (100. intermedier). XLII. példa 324 rész 2-(2,4-diklórfenoxl)-l-propanol és 700 rész N,N-dietiletánamin kevert elegyéhez szobahőmérsékleten 335 rész metánszulfonilkloridot csepegtetünk. Az exoterm reakció hatására a hőmérséklet visszafolyatási hőmérsékletig emelkedik. Vízfürdőn hűtve 30 percig keverjük szobahőmérsékleten az elegyet, majd vízbe öntjük és a terméket 2,2-oxibiszpropánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumdesztillációval desztilláljuk és 300 rész 2-(2,4-diklórfenoxi)-l-propanol-metánszulfonát észtert kapunk, amely 2x 104 Hgmm nyomásnál 130°C-on forr. (101 intermedier). XLIII. példa 18.3 rész 4-(4-fluor-2-nitrofenoxi)-ciklohexanol, 6,233 rész piridin és 135 rész triklórmetán kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 9 rész metánszulfonilkloridot. Az adagolás befejeződése után éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra hosszat továbbkeveijük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben keverjük. A terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként trildórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 1,1’-oxibiszetánból kristályosítjuk és 8,5 rész 4-(4-fluor-2-nitrofenoxl)-ciklohexanol-metánszulfonát észtert kapunk. Op. : 11,7°C (102. intermedier). XLIV. példa-20 rész etil-3-metoxi-4-oxö-l-piperidin-karboxilát, 12 rész (-)-a-metil-fenilmetilamin, 2 rész tiofén 4%-os oldatát normál nyomáson szobahőmérsékleten 4 rész 10%-os palládlumcsontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén számított mennyiségének elfogyása után a katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán, triklórmetán, és metanol 50 : 49,5 : 0,5 térfogatarányú elegyével tisztítjuk. A tiszta A-frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 15,62 rész (51%) etil-(-)-cisz-3-metoxi-4-[( 1 -feniletil)-amino]-l-piperidin-karboxilátot kapunk maradékként (103. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a etil-(+)-cisz-3-metoxi•4-[(l feniletiI)-amino]-l-piperidin-karboxilátot maradékként (104. intermedier) és a etil-cisz-3-metoxi-4-[(fenilmetil)-amIno]-l-piperi<lln-karboxilát monohidrokloridot, op.: 185,8°C (104. intermedier). XLV. példa 16 rész (+)-etil-cisz-3-metoxi-4-[(l-feniletil)-amino]-l-piperidin-karboxilát 170 rész 6 n sósavval készített oldatát 45 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és diklórmetánnal mossuk. A vizes fázist jeges fürdőn hűtjük és ammóniumhidroxiddal kezeljük. A terméket háromszor extraháljuk, 130 rész diklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat 10 rész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilbenzolban feloldjuk és ez utóbbit ismét lepároljuk. 12,2 rész (100%) (♦)-3-metoxi-N-(l feniletil)-4-piperidin-amint kapunk maradékként (105. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a (-)-cisz-3-metoxi-N-(l-feniletil)-4-piperidinamint olajos maradék formájában (106. intermedier). XLVI. példa 134 rész etil-cisz-3-metoxi-4-[(fenilmetil)-aminoj-1-pipcrldin-karboxilát, 255,2 rész káliumhidroxid és 1760 rész 2-propanol elegyét 3,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt és keverjük. A reakcióelegyet be pár óljuk, vizet adunk hozzá és ismét bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként Triklórmetán és metanol 92,5 : 7,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilben és 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk és 196 rész cisz-3-metoxi-N-(fenilmetil)-4-piperidinamin-dihidroklorid-monohidrátot kapunk. Op.: 188°C (107. intermedier). XLVTI. példa 62,83 rész 4,4-dimetoxi-l-(fenílmetil)-3-piperidinol és 180 rész N,N-dimetilformamid kevert elegyáhez részletekben 12,96 rész 50%-os nátriumhidrid diszperziót adunk 30°C alatti hőmérsékleten. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és így kapjuk az I. elegyet. 43,02 rész 2-klór-N,N-dietiletánarnin-hidroklorido,t híg ammóniumhidroxid oldatban veszünk fel és 1,1 ’-oxibiszetánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 45 rész N,N-dimetilformamidban felvesszük és az oldatot hozzácspegtetjük a (I) elegyhez. Az adagolás befejezése után éjjel szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd vízbe öntjük és a terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert lepároljuk. 46,5 rész (53%) N,N-dietil-2-[!4,4-dimetoxi-l-(fenilmetil)-3-piperidinilj-oxi--etánamint kapunk maradékként (108. intermedier). 189 629 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
