189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ságra való tekintettel, ha bármikor ezzel összefüggésben egy vegyületre hivatkozunk, akkor ezen a megfelelő sót is értjük, feltéve, hogy az az adott körülmények között lehetséges vagy alkalmas. Az (1) általános képletű vegyületek, beleértve sóikat is, hidrátjaik formájában is kaphatók, vagy más, a kristályosításnál alkalmazott oldószereket foglalhatnak magukban. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények enterális, így orális vagy rektális, és parenterális úton adhatók az emlős állatoknak és az embernek. Ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak olyan betegségek kezelésére vagy meggátlására , amelyek az angiotenzin-átalakító enzim gátlására reagálnak, például kardiovnszkuláris betegségek, így a magas vérnyomás és vértolulásos szívelégtelenségek kezelésére és akadályozására. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyület farmakológiailag hatásos mennyiségét vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyaggal kombinálva. A találmány kiterjed a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatilag hatásos vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, amelynek során a vegyület hatásos mennyiségét olyan töltőanyagokkal vagy vívőanyagokkal keverjük, amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak. Előnyösek az olyan tabletták vagy zselatinkapszulék, amelyek a hatóanyagot 3) h/gítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, (szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy güeinrtej, b) esÉSZíatószőrekkel, például sziliciumdioxiddal, tálkámmal, sziearínsawal, ennek magnézium- vagy kaldurnsójávaí és/vágy pölietilénglikollal, tabletták számára c) kötőanyagokkal is, például magnéziumalumíniumszíiikáttai, kcményítőpasztával, zselatinnal, traganttal, metilcellulózzál, karboximetilcellulózzal és/ vagy polivinilpirrolidonnal, kívánt esetben d) Szétesést-, illetve bomlást elősegítő anyagokkal, például keményítőfélékkel, agarral, alginsawal vagy ennek nátriumsójával vagy pezsgőkeverékekkel és/ vagy é) abszórbeálószerekkei, színező, ízesítő és édesítő anyagokkal együtt tartalmazzák. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpokat előnyösen zsíremulziókból vagy -szuszpenziókból állítjuk elő. Ezekét a készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulga'Ió szereket, oldást elősegítő anyagokat, az ozmózisos nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények hagyományos keverő, granuláló, illetve bevonóeljárásokkal állíthatók elő és körülbelül 0,1—75%, előnyösen 1 50% hatóanyagot tartalmaznak. Valamely egységadag körülbelül 50-70 kg súlyú melegvérű számára körülbelül 10-200 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák a találmányt közelebbről is bemutatják és a találmányt nem korlátozzák. A hőmérsékletértékeket C° fokokban adjuk meg, a részek pedig súlyrészeket jelentenek. Amennyiben másként nem említjük a lepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen 15—100 Hgmm nyomáson hajtjuk végre. Abban az esetben, ha az (I) vagy (IA) általános képletű vegyietekben egynél több aszimmetria-centrum van, akkor a kapott disztereoizomer vegyületeket, A, B, C és így tovább betűkkel jelöljük a példákban. A mindenkori sztereoizomer vegyieteket a fizikai tulajdonságok, példái az olvadáspont, a viszonylagos vándorlás kromatográfiáuál, valamint az infravörös és a mágneses magrezonancia mérésénél kapott tulajdonságaik útján jellemezzük. Olyan (I) vagy (ÍA) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben X jelentése H2 és egy aszimmetria-centrum az oldalláncban a nitrogénatomot hordozó szénatomon van, akkor az A és B megjelölés szerinti megjelölés a mindenkori izomereknek a kromatográfiánál mutatott relatív vándorlása alapján történik. A vékonyréteg-kromatográfiánál szilicium-dioxidgélnek, mint áEófázisnak az alkalmazása esetén a vándorlás alapján a gyorsan mozgó izomert A izomerként, a lassan mozgó izomert pedig B izomerként jelöljük. A nagynyomású folyadék-kromatográfiánál, amely fordított fázisú, a lassan mozgó izomert A izomerként, míg a gyorsan mozgó izomert B izomerként jelöljük. A példákban a kitermelés az elméleti hozam 15 és 95% közötti érték. 1. példa 1 -Karboximetil-3-/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin--2-on (a magasabb olvadáspontú izomer) 10,0 g 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-fl ]-benzazepin-2-on és 26,4 g benzilpiruvinsav-etilészter 75 ml ecetsav és 75 ml metanol elegyével készített oldatát nitrogéngáz légkörben egy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ezután 4 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 3,4 g nátriumcianobórhidridet 25 ml metanolban oldva és az egészet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 4 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk cseppenként, utána 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 150 ml víz és 50 ml éter között és a pH-t 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és az éteres rétegeket elöntjük. A vizes réteg pH-ját 4,3-ra állítjuk be tömény vizes hidrogénklorid-oldattal és 3x75 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyers termék 310 ml metilénldoriddal készített oldatába 5 percig hidrogénkloridgázt vezetünk be. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 225 ml éterbe bekeverjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, ily módon 70 : 30 arányú diasztereomer elegyet kapunk, ahogy azt nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel megállapítottuk. A terméket (1 : 3 arányú) etanol/ecetsavetilészer-elegyből átkristályosítjuk. így az 1-karboximetil-3-/I-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[l Jbenzazepin-2-on-hidrokloridot kapjuk, amely 246— 248 -on (bomlás közben) olvad és a racérn B izomernek felel meg. 0,9 g fenti hidrokloridsó és 10 ml propiléndioxid 150 ml etanollal készített oldatát 18 óra hosszat nitrogéngáz légkörben keverjük. Az oldatot ezután 189 628 K V/ 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
