189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 189 628 A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána 2 ml tömény vizes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá cseppenként és az egészet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 75 ml víz és 75 ml éter között és a pH-t 6 n vizes hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 2x75 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat elöntjük és a vizes réteg pH-ját 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be, majd 3x50 ml ecetsavetilészterrel extraháljuk. A kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 2-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-4-[o-/etoxikarbonilmetilamino/-fenil]-vajsav-etilésztertkapjuk, amelyet közvetlenül felhasználhatunk a végtermék előállítására. 30. példa 2-Amino-4-fenilvajsav-etilésztert a reduktív alkilezés körülményei között, ahogy az előző példákban leírtuk, l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2,3-dionnal kezelünk. így a 10. példa szerinti 1 -etoxikarbonilmetil-3-/l -etoxikarbonil-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 1,0 g (4,32 mmól) 3,3-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on és 0,51 ml brómecetsav-etilészter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 perc alatt nitrogéngáz légkörben keverés közben cseppenként hozzáadjuk 4,76 mmól 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet további 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot először telített, vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával elbontjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 3x20 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a 3,3-diklór-l-etoxikarbonil metil-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. 40 NMR (CDCI3) ' 5 1,27 (t, 3H), 3,22 (m, 4H), 4,25 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), és 7,3 (m, 4H). 0,315 g (3,6 mmól) morfolin és 0,5 g 3,3-diklór-1 -etoxi-karbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-2-on elegyét nitrogéngáz légkörben 110°-on 18 óra hosszat keverjük. Az oldatot kloroformmal ^5 10 ml-re hígítjuk és 0 -ra hűtjük. Ezután 1 ml 20%-os kénsavat adunk az oldathoz és az egészet 2 óra hoszszat keverjük 0°-on. Az oldatot 2x20 ml kloroformmal extraháljuk és a kivonatokat 2x10 ml 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal és 5 ml telített, vizes nát- qq riumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon az l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(llbenzazepin-2,3-diont kapjuk. NMR (CDC13) 6 1,25 (t, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,2 (q, 2H) és 7,3 (m, 4H). 55 31. példa 2-Amino-4-fenílvajsav-etilésztert káliumkarbonát jelenlétében metilénkloridban 3-bróm-l-etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyülettel kezelünk. Ily módon a 10. példa szermti 60 l-etoxikarbonilmetil-3-/l-etoxikarbonil-3-fenilpropílamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-(l]benzazepin-2-ont 5 kapjuk. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 2,5 g 2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 30 ml kloroformmal készített oldatához adagonként hozzáadunk 3,2 g foszforpentakloridot, miközben 10 a hőmérsékletet 0-5°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után előbb 30 mg jódot, utána pedig 2,5 g brómot adunk az elegyhez cseppenként, 5 perc leforgása alatt. Az elegyet azután 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A kloroformos oldatot 1 _ bepároljuk és a maradékot megosztjuk 30 ml jeges 10 víz és 75 ml diklórmetán között. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers maradékot kromatográfiásan szililagélen tisztítjuk, az eluálást (7 : 3 arányú) éter/hexáneleggyel végezzük. A megfelelő 20 frakciók bepárlása után a 3-bróm-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk, amely 146—148°-on olvad. 90 mg káliumhidroxid és 40 mg tetrabutilammóniumbromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához egy adagban keverés közben hozzá- 25 adunk 300 mg 3-bróm-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]-benzazepin-2-on vegyületet nitrogéngáz légkörben 0°-on. A keverést 5 percig folytatjuk. Az elegyhez egy adagban hozzáadunk 200 mg brómecetsav-etilésztert és az elegyet keverés közben 3 óra alatt szo«« bahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A tetrahidrofuránt csökkenteti nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 5 ml víz és 25 ml éter között. A szerves fázist 5 ml 2 n vizes hidrogénklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon a 3-bróm- 35 -1 -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5 -tét rahidro- lH-[l^benzazepjn-2-on vegyületet kapjuk. Op. 114-116°. A 3-klór-1 -etoxikarboníl-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-ont hasonló módon állítjuk elő. 1,95 g 3-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk keverés közben 1,11 g kálium-terc-butoxid 10 ml dimetilformamiddal készített oldatához 5°-on. Az oldatot további 15 percig 5°-on keverjük és utána cseppenként hozzáadjuk 1,78 g brómecetsav-etilészter 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A keverést további 30 percig 5°-on és utána 3 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 10°-ra hűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 100 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot 2x10 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon a 3-klór-1 -etoxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. NMR (dimetil-szulfoxid-d,-): 1,2 (t, 3H), 2,65 (m, (4H), 4,15 (q, 2H), 2,6 (cl, 2H), és 7,3 (m). 32. példa l-Kaboxi-metil-3S-/l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino/-2,3,4,5,5 a,6,7,8,9,9a-dekahidro-1 H[ 1 ]benzazepin-2-on 0,6 g 3/S/-amino-l-karboxi-meti!-2,3,4,5,5a,6,7- -8,9,9a-dekahidro-1 H[ 1 ]benzazepin-2-on-nátriumsó és 1,5 g benzilpiroszőlősav-etil-észter 5 ml ecetsav és 24
