189628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-amino(1)benzazepin-2-on-í-alkánkarbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-on tartjuk és utána 7,2 g (0,031 mól) brómecet&v-benzilészter 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 18 óra hosszat 50°C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és a dimetilformamidot nagyvákuumban lepároljuk. A maradékot 500 ml (1 : 1 arányú) toluol/diklórmetán-eleggyel elkeverjük a szervetlen sók kicsapása érdekében. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk szűrés után és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 0-15%-os ecetsavetilészterrel végezzük. Főtermékként a 3-amino-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on vegyületet kapjuk. 1,3 g 3-amino-l-benziloxikarbonihnetiI-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 250 ml etanollal készített oldatát 0,20 g 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor segítségével szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Így 0,90 g fehér színű habot kapunk. Ezt a habot éterrel trituráljuk és így a 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2- -on vegyületet kapjuk. Op.: 147—150°C. 14,0 g (0,04 mól) 3-azido-l-benziloxikarbonilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on 300 ml etanollal készített oldatát 25 óra hosszat 3,1 atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten 2,0 5%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor, felett hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 500 ml vízben felvesszük és az oldatot 2x400 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismét felvesszük 50 ml etanolban és a bepárlást megismételjük. A maradékot etanol/ecetsavetilészter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 3-amino-l-karboximetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2- -on vegyületet kapjuk, amely 147—150°C-on olvad. 2. példa ]-Benzilkarbonilmetil-3-/l-karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l jbenzazepin-2-on 0,152 g (0,0014 mól) nátriumcianobórhidridet hozzáadunk 0,45 g (0,0014 mól) 1 -benziloxikarbonilmetil-3-amíno-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l ]benzazepin-2- -on és 0,48 g (0,0028 mól) piroszőiősav-benzilészter 35 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz, légkörben 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez ismét hozzáadunk 0,48 g (0,0028 mól) piroszőlősav-benzilésztert és az egészet tovább keverjük 18 óra hosszat. Ezután 0,5 ml tömény vizes hidrogénkloridoldatot adunk az elegyhez és a kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 100 ml diklórmetánnal kezeljük a nátriumldorid kicsapása végett. Az elegyet szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást (90 : 10 : 0,2 arányú) ecetsavetilészter/metanol/ecetsav-eleggyel végezzük. Ily módon az 1-benziloxikarbonilmetil-2-/1 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5 - -tetrahidro-lH-fl Jbenzazepin-2-on vegyületet kapjuk olaj alakjában. NMR (CDClj) 5 7,35 (m, 14H), 5,10 (s,2H), 4,60 (m, 2H), 3,00 (m, 12H). 3. példa 1 -Benziloxikarbonilmetil-2-/1 -etoxikarbonil-3- -fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]-benzazepin-2-on 0,364 g (0,00075 mól) 1-benziloxikarbonilmetil-3-/1 -karboxi-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-telrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on, 0,190 (0,0022 mól) nátriumkarbonát és 0,315 g (0,002 mól) etiljodid 15 ml dimetilacetamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük, A reakcióelegyet szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és a kapott oldatot diklórmetánnal (4x50 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A diésztert olajként kapjuk. Ezt az anyagot h.p.l.c. útján három frakcióra szétválasztjuk, oldószerként (30 : 70 arányú) ecetsavetilészter/toluol-elegyet alkalmazunk. Az első frakció a cím szerinti vegyület A izomerjét adja olaj alakjában. A második frakció a cím szerinti vegyület A és B izomerjeinek az elegyét, míg a harmadik frakció a B izomerjét tartalmazza. Abban az esetben, ha fordított fázisú oszlopon h.p.l.c. módszert alkalmazunk (oldószer-rendszer: 3 : 1 arányú metanol/víz-elegy, amely 0,025% ecetsavat tartalmaz), akkor az A izomer lassabban vándorol, mint a B izomer. 4. példa l-Karboximetil-3-/l-etoxi-karboniI-3-fenilpropilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a magasabb olvadáspontú izomer) 0,9 g l-benziloxikarbonil-2-/l-etoxikarbonil-3-fenil-propilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-îH-[ 1 jbenzazepin-2-on (a 3. példa B izomerje) 150 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os — szénre felvitt — palládium-katalizátor segítségével szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétei befejezése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet 8 ml éterrel triturálunk. Ily mócjpn a címszerinti vegyületet kapjuk, amely 138—140 C-on olvad és a termék azonos az 1. példa szerinti termékkel. 5. példa 1 -Karboximetil-3 -/1 -etoxikarbonil-3-fenilpropilammo/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (az alacsonyabb olvadáspontú izomer) 1,2 g l-benziloxikarbonilrnetil-3-/l-etoxikarbonil-3-feniI-propilamino/-2,3,4,5-tetrahidro-lH-[l]benzazepin-2-on (a 3. példa A izomerje) 125 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor segítségével hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A lúdrogénfelvétel befejezése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet 8 ml éterrel triturálunk. így az l-karboximetil-3-/i-etoxikarbonil-3 -fenilpropiIamino/-2,3,4,5 -te t rahidro-1 H-[ 1 jbenzazepin-2-on (a 3. példa A izomerje) 125 ml etanollal készített oldatát 0,5 g 10%-os - szénre felvitt 189 62S 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
