189625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás OMT és DMT 23-monoészterek előállítására
1 2 1. Példa 23-Q-acetil-OMT előállítása 5.0 g 8,5 mmól OMT-t oldunk 100 ml diklórmetánban és 5 ml 2,4,6-kollidint adunk hozzá, majd lehűtjük szárazjeges acetonos fürdőben és 0,15 ml, 10,6 mól acetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni (körülbelül 45 perces időtartam). Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd leszűqük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen (Waters Prep 500) lineáris gradiensű diklórmetán (4 1) és 15%-os metanoltartalmú diklórmetánnal (41) kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat segítségével kiválasztjuk, egyesítjük és szárazra pároljuk. 1,83 g 23-0-acetü-OMT-t kapunk. Tömegspektrum. 639(M+). 2. Példa 23-O-fenacetil-OMT előállítása 3.0 g 5,0 mmól OMT-t oldunk 50 ml diklór-metánban és 2,5 ml 2,4,6-kollidint adunk az oldathoz. A kapott elegyet acetonos szárazjeges fürdőben lehűtjük és 0,83 ml 6,3 mmól fenacetil-kloridot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni (30 perces időtartam). Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kis mennyiségű diklór-metánban oldjuk és kisnyomású gyors kromatográfia ségítségével, szilikagélen (Merck 60), lineáris gradiensű diklór-metán (1 1) és 15% metanol tartalmú diklór-metán (1 l)eluens felhasználásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján kiválasztjuk, egyesítjük és szárazra pároljuk. 2,0 g (56%) 23-0-fenacetil-OMT-t kapunk. Tömegspektrum : 715 (M+). 3. Példa 23-0-(difenil-foszforil)-OMT előállítása ‘ 4,0 g 6,7 mmól OMT-t oldunk 10 ml diklór-metán és 1 ml piridin elegyében, acetonos szárazjeges fürdőben az oldatot lehűtjük és 3,4 g, 13,4 mmól difenil■klorofoszfátot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (körülbelül 30 perc időtartam). Mivel vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint méj; van jelen kiindulási anyag, az elegyet ismét -78 u-ra hűtjük és 1,0 ml difenií-klorofoszfátot adunk hozzá, majd az előbbihez hasonló módon hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, hígít: juk diklór-metán-dklohexán oldószerkeverékkel, majd újra bepároljuk. A nyersterméket kisnyomású gyors kromatográfia segítségével, szilikagélen (Merck 60), lineáris gradiensű diklór-metán (1 1) és 15% metanoltartalmú diklór-metán (I 1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján választjuk ki, egyesítjük és szárazra pároljuk. 3,2 g (57%) 23-0- -difenil-foszforil-OMT-t kapunk. Tömegspektrum. 830 (M* +1). 4. Példa 23-0-fenacetil-DMT előállítása 3,0 g, 4,05 mól) DMT-t oldunk 40 ml diklór-metán és 1 ml piridin elegyében argon atmoszféra alkalmazása mellett. Az oldatot szárazjeges acetonban lehűtjük -78 °C-ra és 0,65 ml, ekvivalens fenacetil-kloridot csepegtetünk hozzá. 5—10 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet mintegy 30 perc időtartam alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a 23-helyzetű hidroxílcsoport acilezése még nem teljes, így a reakcióelegyet újra -78°C-ra hűtjük és további 0,45 ml fenacetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezt az eljárást 1 ml piridin és 0,35 ml fenacetil-klorid beadagolásával megismételjük és így a 23-heIyzetű hidroxílcsoport acilezése vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint teljesen megtörténik. A reakcióelegyet az 1. példa eljárása szerint feldolgozzuk. A nyersterméket kisnyomású gyors kromatográfia segítségével, szilikagélen, lineáris gradiensű diklór-metán (1 1) és 15% metanol tartalmú diklór-metán (1 1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján választjuk ki, egyesítjük és szárazra pároljuk. 1,48 g (43%) 23-0-fenacetil-DMT-t kapunk'' Tömegspektrum:860 (M*+l). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 5-0-mikaminozil-tilonolid és demicinozil-tilozin (I) és (II) általános képletű 23-monoészter származékainak előállítására, ahol R 1—4 szénatomos alkanoil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkanoilvagy difenil-foszforil-csoport, azzal jellemezve, hogy az 5-0-mikaminozil-tilonolidot vagy demicinozil-tilozint bázis jelenlétében 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal, fenil-(l—4 szénatomos)-alkánkarbonsawal, difenil-foszfotsawal vagy ezek reakcióképes savszármazékával, célszerűen kloridiával reagálhatjuk, majd a 23-monoészter származékot elválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-0-mikaminozil-tilonolidot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként demicinozil-tilozint használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adlezőszerként savklorídot használunk és a reakciót— 80 °C — 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1-189.625 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
