189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 609 13 mmól 2,6,9-trisz-trimetil-szilil-guanin, 5,45 g 1 ,3-bisz(benzil-oxí)-2-(klór-metoxi)-propán, 4 ml (29 mmól) trielil amin és 10 ml száraz toluol elegyét nitrogénatmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. A vöröses oldatot vákuumban bepároljuk, és vízfürdőn 30 percen át metanollal digeráljuk. Az oldószert le pároljuk, és az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást acetonnal végezzük, az így nyert 9-/(2-benzil-oxi-l-benzil-oxi-metil-etoxi)-metil/-guanint, mely körülbelül 10% 7-izomert tartalmaz, acetonitrilből kristályosítjuk, op.: 173 180°C. 3,88 g 9-/(2-benzil-oxi-l-benziloxi-metil-etoxj)-metil/-guanin és 300 ml cseppfolyós ammónia elegyéhez 45°C és -30°C közötti hőmérsékleten (aceton-szárazjég hűtéssel) mágneses keverővei történő keverés közben 1,54 g szeletekre vágott nátriumot adagolunk 15 perc alatt. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a nátrium feleslegét metanollal elbontjuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldjuk, és hűtés közben a pH értéket ecetsavval 6,0 ra állítjuk. Ezután az elegyet vákuumban ismét bepároljuk, és a maradékot kétszer átkristályosítjuk vízből. Ezt követő metanolos átkristályosítással analitikaiig tiszta 9-/(2-hidroxi-l -hidroxi-metil-etoxi)-metil/ guanóihoz jutunk, op,: 250°C (olvadás után ismét megszilárdul). 2. példa a) 9-/(2-Benzoil oxi 1-benzoil-oxi metil-etoxi)-metil/--guanin előállítása 7 ml ecetsavanhidridből, 3 ml ecetsavból és 0,1 ml tömény kénsavból álló, 0°C hőmérsékletre lehűtött acetilező elegyhez mágneses keverés közben 1,0 g tetrabenzoil-metiIén-bisz-2-glicerint adunk [A. T. Ness és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 65, 2215 (1943)]. Az oldatot 3 10°C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 260 ml jeges vízbe öntjük. A savas oldatot háromszor extraháljuk kloroformmal, a szerves kivonatokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szürletet vákuumban bepároljuk, és az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metánt alkalmazva kapjuk a 2-0-acetoxi-metil-l,3-bisz(0-benzoil)-glicerint. E termék proton és C-13 NMR színképe összhangban áll a várt szerkezettel. 0,49 g 2,9-diacetil-guanin, 1,22 g 2-0-(acetoxi-metil)-l ,3-bisz(0-benzoil)-glicerin, 0,013 g p-toluolszulfonsav és 30 ml száraz toluol elegyét 18 órán át refluxfeltét alatt forraljuk keverés közben. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot 35 ml forró metanolban oldjuk, 1 ml n-butanolt teszünk hozzá, és elegyet a 2-acetamido-csoport hidrolízise végett 5 percen át refluxfeltét alatt forraljuk. Utána 30°C fürdűhőmérséklet mellett vákuumban bepároljuk, és a desztillációs maradékot előbb metanolból, majd formamidból átkristályosítjuk. így 9-/(2-benzoil-oxi-1 -benzoil-oxi-mctil-etoxi)-metil/-guaninhoz jutunk. Az elemanalízis szerint a termék 0,75 mól formamidot tartalmaz. NMR színképe a várt szerkezettel összhangban van. A vékonyréteg-kromatográfiás (a továbbiakban: VRK) vizsgálat szerint c vegyület R/ értéke 0,49, lia a futtatást szilikagél-rétegen, 20% metanolt tartalmazó kloroformmá] végezzük. 01-2 vadáspontja 220~222°C. b) 9-/(2-Hidroxi-1 -hidroxi-metil-etoxi)-metil/-guanin előállítása 0,6 g 9-/(2-benzoi]-oxi-l-benzoil-oxi-metiJ-etoxj)-metil/ guanint metanol és 40%-os vizes metil-amin oldat 1 : 1 arányú elegyével forró vízfürdőn 1 órán át melegítünk. Ezután az oldószereket vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízből kétszer átkristályosítjuk. így 9-/(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil/-guaninhoz jutunk, mely 0,25 mól vizet tartalmaz, op.: 230°C (bomlással). Kitermelés 22%. 3. példa 9-/(2-Hidroxi-l-metil-hidroxí-etoxi)-metil/-guanin előállítása 111,8 g l,4-diklór-2,3-hutándiol, 42,2 g paraformaldehid és 22 ml bór-trifluorid-éterát 460 ml száraz acetonitrillel készült oldatát keverés közben refluxfeltét alatt forraljuk, amíg a szilárd anyag fel oldódik. Ezután molekulaszitát adunk hozzá, és további 3 órán át refluxfeltét alatt forraljuk, majd lehűtjük, további mennyiségű molekulaszita hozzáadásával szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz oldjuk, és háromszor extraháljuk egyenlő térfogatú, tisztított éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A cseppfolyós maradékot vízlégszivattyú segítségével 16 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A 99 109°C-on forró frakciót összegyűjtünk, ez 4,5-bisz(klór-metil)-l ,3-dioxolán. 76,5 g 4,5-bisz(klór-metil -1,3-dioxolán, 258 g nátrium-benzoát és 1500 ml vízmentes dimetil-lormamid keverékét keverés közben 18 órán át 142°C hőmér séklcten melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrjük, és a csapadékot éterrel mossuk. A mosófolyadékot a szürlcttel egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, és víz hozzáadása után háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése és a sziirlet bepárlása után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluáláshoz diklór-metánt használunk így sűrű olaj formájában kapjuk a 4,5-bisz(benzoil-oxi-metil)-! ,3-dioxolánt. Az olaj a levegőn állva kikristályosodik és analitikai tisztaságú termék keletkezik. Op.: 66,5 -68°C. 100 ml ecetsavanhidrid és 0,3 ml tömény kénsav 9°C-ra hűtött elegyéhez 114,2 g 4,5-bisz(benzoil-oxi-metil)-l ,3-dioxolánt adagolunk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 0-5 C között maradjon. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 3 órán át forró vízfürdőn melegítjük (a belső hőmérsékletet 92°C-on tartva). Lehűlés után az oldatot 600 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor extraháljuk tisztított éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, és egymás után vízzel, 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal és végül telített konyhasóoldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 2-acetoxi-3- -acetoxi-metoxi-1,4-butándiil-beiizoáthoz jutunk. A terméket benzol és hexán elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk, op.: 56 58°C. 5,75 g 2,6-diklór-purin és 14,1 g 2-acetoxi-3-acet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
