189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 609 2 tum adtunk élelmet és ivóvizet. Vírusellenes vegyületek A .hatóanyagokat (acyclovir, 145U, 759U és 45715) steril vízzel szuszpendáltuk vagy oldottuk 20 mg/ml koncentrációban, minden egyes kísérlet előtt, és az adagolási időtartam során 4 C hőmérsékleten tároltuk. Vírus A Herpes simplex I. típusú ICI vírustörzset alkalmaztuk az. összes kísérletekben, 300 LDS0 koncentrációban (105 pfujml). A vírus-törzsoldatokból hígításokat készítettünk foszfáttal pufferolt tyA konyhasóoldatban. A vírus törzsoldat koncentrációja 1Û7 pfu/ml volt. Vizsgálati eljárások Vizsgálati eljárásunk hasonló volt ahhoz, amit a 14. példában leírtunk. Három kísérletet hajtottunk végre, melynek során a hatóanyagot szubkután, illetve orális, illetve intraperitoneális úton adagoltuk. A vegyületeket naponta kétszer, 100 mg/ml/dózis mennyiségben adagoltuk négy és fél napon át, a fertőzés előtt 2-3 órával kezdődően. Eredmények Az alábbi táblázatban mutatjuk be az orális, szubkután (s.c.) és intraperitoneális (i. p.) adagolással elért túlélési időtartamok reciprok átlagait. Kezelési csoport Vírus kontrollok 300 LDjq Acyclovir 100 mg/kg/dózis 134U 100 mg/kg/dózis 759U 100 mg/kg/dózis 457U 100 mg/kg/dózis A túlélési idő reciprokának átlaga orálisan s. c. i.p. 0,334 0,334 0,307 0,237 0,164 0,236 0,222 0,226 0,231 0,146 0,084 0,093 0,155 0,102 0,007 Ha a 134U vegyületet és az acyclovirt összehasonlítjuk a 759U és 4571) vegyületek hatásával, akkor megfigyelhető, hogy az. utóbbi két hatóanyag mutatta a legerélyesebb vírusellenes hatást. Az acyclovir és 134U, másrészről a 759U és 457U hatása között mindhárom adagolási mód alkalmazása mellett erősen szignifikáns különbségek mutatkoztak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlctű purinszármazékok a képletben R jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, és X jelentése oxigén- vagy kénatom — továbbá e vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható benzoát- és 1-6 szénatomos alkanoát észtereinek előállítására, azzal jellemezve,hogy a) egy (II) általános képletű vegyületről, mely képletben X jelentése oxigénatom, Z jelentése -OY vagy NHY csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy vércsoport, Y'jclentése hidrogénatomtyagy R CO- általános képletei csoporttól, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, különböző védőcsoport, W és W* jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatomot vagy védőcsoportot képvisel, azzal a feltétellel, hogy Y és Y’ közül legalább az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 egyik védőcsoportot jelent, vagy X jelentése kénatom, Z jelentése -OY vagy -NHY általános képletű csoport, Y, Y’, W és W1 jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatomot vagy védőcsoportot képvisel, azzal a feltétellel, hogy legalább egyikük védőcsoportot jelent, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet, mely képletben X jelentése az (I) általános képletben megadottal megegyezik, M jelentése hidroxil-csoport, G jelentése halogénatom, egy aminálószerrel, előnyösen metanolos ammónium-hidroxid oldattal kezelünk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben X és R jelentése az (I) általános képletben megadottal megegyezik, enyhe redukálószerrel, előnyösen nátrium-bórhidriddel redukálunk, vagy d) egy adott esetben a 2-helyzetű amino-csoportján védett (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben Y és R jelentése az (I) általános képletben megadottal megegyezik, hidrolizálunk, és adott esetben bármely kívánt sorrendben elvégzőnk egy vagy több alább következő átalakítást: i) ha a kapott termék egy (I) általános képletű vegyület, mely képletben R, X jelentése a fentiekben megadott, akkor a vegyületet fiziológiailag alkalmas benzoát- vagy 1-6 szénatomos alkanoát észterévé alakítjuk. ii) ha a kapott termék az (I) általános képletű vegyület észtere, mely képletben R és X jelentése a fentiekben megadott, akkor ezt az észtert az (l) általános képletű vegyületté, mely képletben R és X jelentése a fentiekben megadott, alakítjuk (Elsőbbsége: 1982. 08.10.) 2. Az 1. igénypont d) eljárása szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist bázikus körülmények között hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-//2-hidroxi-/ 1 -hidroxi-metil/-etoxi/-metil/-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.08.10.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-//2-hidroxi-metiI-etoxi/-metil/-2,6-diamino-purin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982.08.10) 5. Eljárás vírusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmas benzoát- vagy 1-6 szénatomos alkanoát észterét - mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott, X jelentése kénatom, vagy R jelentése amino-csoport, X jelentése oxigénatom — egy vagy több gyógyászatiig alkalmas inert hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982.08.10.) 14
