189609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású új purin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 A találmány szerinti purin-származékok vírusellenes aktivitással rendelkeznek, A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű, vírusellenes hatású purin-származékok — a képletben R jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, és X jelentése oxigén- vagy kénatomtovábbá e vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható benzoát- és 1-6 szénatomos alkanoát észtereinek előállítására. A találmány vonatkozik továbbá az (i) általános képletű vegyületek egy meghatározott körét hatóanyagként tartalmazó ember- és állatgyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek közé tartozik például a 9-/(2-hidroxi- 1 -hidroxi-metil-etoxi)-metil/-guanin, továbbá 9-/(2-hidroxi-1 -hidroxi-metil-etóxi)-metil/-2,6-diaminopurin. Ogilvie és Gillen [Tetrahedron Letters, 21, 327 (1980)] leírták az adenin bisz-(hidroxi-metil)-metoxi-metil-származékainak szintézisét, biológiai hatékonyságukat azonban nem közölték. E közleményben beszámoltak a vegyületek adenozin-dezamináz enzimre gyakorolt hatásáról, úgy találták, hogy csak kevéssé töltik be az enzim szubsztrátumának szerepét, és gyenge kompetitiv gátló hatásuk van. A 9/(2-hidroxi-l -hidroxi-metil-etoxi)-metil/-guanin és ennek 6-amino-analógja beleesnek az 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás általános képletébe, e leírásban azonban e vegyületeket nem jellemzik részletesebben. E szabadalmi leírás közli aciklusos nukleozidok egy csoportját, elsősorban purinok 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-származékait. ügy találták, hogy e vegyieteknek vírusellenes hatása van, mind in vitro, mind in vivo vizsgálatok során, DNS és RNS vírusok különböző osztályaival szemben. E vegyületek főként a vírusok herpesz (a továbbiakban: H.) csoportjával szemben - ilyenek a H. simplex, H. zoster és H. varicella — hatékonyak. E vírusok okozzák az olyan megbetegedéseket, mint a herpeszes szaruhártyagyulladás, herpeszes agyvelőgyulladás, herpeszes ajaksömör, övsömör és nemiszervi fertőzések. A fentebb idézett szabadalmi leírásban szereplő vegyületek közül a (2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin, más néven acyclovir, különösen hatásosnak bizonyult számos H. simplex fertőzéssel szemben, hátránya azonban az, hogy vizet tartalmazó rendszerekben csak kevéssé oldódik. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, melyek 9-helyzetben aciklusos oldalláncot tartalmaznak - ellentétben a fentebb idézett szabadalmi leírásban foglalt és megvizsgált anyagokkal — eléggé erős és hasznos vírusellenes hatással rendelkeznek ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a rhinopneumonitis (orr és tüdőgyulladás) vírusának ln vivo kezelésére. Egereken végzett kísérletek során úgy találtuk, hogy e vegyületek előnyös hatással rendelkeznek a herpeszes agyvelőgyulladással szemben. E vegyületek további, különös előnye, hogy vízben való oldhatóságuk nagyobb, mint az acyclovir oldékonysága, s ez jobb lehetőséget ad arra, hogy a vérplazmákban magasabb hatóanyagszintet érjünk el vesekomplikációk veszélye nélkül. így például azon (I) képletű vegyületek oldhatósága, melyek molekulájában X jelentése oxigénatom és R jelentése 2 hidroxil- vagy aminocsoport, 0,4-0,5% illetve 2-3% (ezen súly/súly%-ot értünk), szemben az acyclovir 0,14%-os oldhatóságával. Az (I) általános képletű vegyületek terápiás felhasználására alkalmas észterei a benzoát- és 1-6 szénatomos alkanoát észterek. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek észterei a szokásos módon állíthatók elő, hasonló eljárásokkal, mint amilyeneket analóg szerkezetű vegyületek szintézise céljából alkalmaznak, így például azon módszerekkel, melyeket az 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás közöl. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és ezek benzoát- vagy 1-6 szénatomos alkanoát-észtereit úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületről, mely képletben r* X jelentése oxigénatom, Z jelentése -OY vagy NHY csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy vércsoport, Y'jelentése hidrogénatom; vagy R CO-általános képletű csoporttól, ahol R jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoport, különböző védőcsoport, W és W1 jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatomot vagy védőcsoportot képvisel, azzal a feltétellel, hogy Y és Y’ közül legalább az egyik védőcsoportot jelent, vagy X jelentése kénatom, Z jelentése -OY vagy -NHY általános képletű cso- POfL . Y, Y W és W jelentése azonos vagy különböző, hidrogénatomot vagy védőcsoportot képvisel, azzal a feltétellel, hogy legalább egyikük védőcsoportot jelent, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet, mely képletben X jelentése az (I) általános képletben megadottal megegyezik, M jelentése hidroxil-csoport, G jelentése halogénatom, egy aminálószerrel, előnyösen metanolos ammónium-hidroxid oldattal kezelünk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben X és R jelentése az (I) általános képletben megadottal megegyezik, enyhe re du káló szerrel, előnyösen nátrium-bórhidriddeí redukálunk, vagy d) egy adott esetben a Z-helyzetű amino-csoportján védett (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben X és R jelentése az (I) általános képletben megadottal megegyezik, hidrolizálunk, és adott esetben bármely kívánt sorrendben elvégzőnk egy vagy több alább következő átalakítást: i) ha a kapott terméke egy (I) általános képletű vegyület, mely képletben R, X, jelentése a fentiekben megadott, akkor a vegyületet fiziológiailag al kalmas benzoát- vagy 1-6 szénatomos alkanoát észterévé alakítjuk, ii) ha a kapott termék az (I) általános képletű vegyület észtere, mely képletben R és X jelentése a fentiekben megadott, akkor ezt az észtert az 0) általános képletű vegyületté, mely képletben R és 189 609 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
