189607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heteroariloxipropanolaminok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 607 2 letet kapjuk meg. Kitermelés: 2,1 g (az elméletinek 14%-a). Etermedéspont: 94-96°C (etanol-éter). 7. példa 1 -/Benziriűdazolin-2-on-4-iloxi/-3-[2-/2 6-dimetilfenilamino/-etilamino]-propán-2-ol-hidroklorid 21,5 g 2,3-Diamino-l- 2-hidroxj-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/etilaminoj-propoxi benzol-trihidroklorid 400 ml vízzel készült oldatába 45 percen át, keverés közben (belső hőmérséklet 20—25X) foszfént vezetünk. Nitrogénnel végzett öblítés után a felső vizes részt dekantáljuk és a csapadékot 1 : 1 arányú etanol-metanol elegyből áktívszén hozzáadása mellett átkristályosítjuk. A kitermelés 6,6 g (az elméletinek 35%-a), dermedéspont : 248—250°C. Analóg módon nyeljük a rtiegfelelő szubsztituált feniléndiaminokból és foszgénből az alábbi vegyületeket Megnevezés Kiterme lés % a) l-/3-Metilbenzimidazolinon-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimetil-fenilamino/-etilamino]-propán-2-ol 11 3-amino-2-metilamino-1 - -/2-hidroxi-3[2-/2,6-dimetil-fenilamino/etilamino Jpropoxi/-benzol-trihidrokloridból b) l-/7-Metilbenzimidazolinon-4--iloxi/-3-[2-/2,6-dimetilfenilamino/etilamino]propán-2-ol-dihidroklorid 19 2,3-diamino-l-/2-hidroxi-3- - [ 2-/2,6-dimetilfenilamino/-e tilaminoJpropoxi/A-metilbenzol-tetrahidrokloridból 8. példa l-/Benztriazol-4-iloxi/-3-[2-/2,6-dimctilfeail-amino/-etil-amino]propán-2-ol-dihidroklorid 9,1 g 2,3-Diamino-l- 2-hidroxi-3-[2-/2,( dimetilfenil-aminojetilaminojpropoxi benzol-trihidroklorid 12 ml vízzel és 4,6 ml jégecettel készült, 0°C-ra hűtött oldatához 1,38 g 2,2 ml vízben oldott nátriumnitritet adunk. 2 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 1 N sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aktívszén hozzáadása mellett etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,2 g (az elméletinek 26%-a), dermedéspont 230—232bC. 9. példa l-/3-Metil-2-kinoxalinon-5-iloxi/-3-[2-/2/<-dir:.etilfenil-amino/etilamino] propán-2-ol-dihidroklorid és 1 -/3-metil-2-kinoxalinon-8-iloxi/-3-[ 2-/2,6--dimetilfenilamino/etilamino] propán-2-ol-dihidroklorid 45,2 g 2,3-Díamino-l-/2-hidroxi-2-[2-/2,o Jiü.etil-fenilamino/etilamino] propoxi/ benzol-trihidroklorid 150 ml vízzel készített forró oldatához 11,4 g acetiléndikarbonsav 125 m! '/ízzel készült oldatát adjuk. Éjszakán át szooahőinérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot leszivatjuk és az izomereket etanolból végzett frakcionált kristályosítással elválasztjuk. Az 5-szubsztituált kinoxalinon kitermelése 1,6 g (az elméletinek 6,8%-a), dermedéspont: 145-148°C. A 8-szubsztituált kinoxalinon kitermelés 1,08 g (az elméletinek 4,6%-a), dermedéspont: 180 193°C. Az előzőekben említett vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt diaminokat a következő módon nyeljük: 25,4 g N-benzil-2-/2 6 Jimetilfenilamino/etilamint és 24,2 g 2,3-dinitro-l-/2,3 epoxipropoxi/ benzolt 300 ml etanolban 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 300 ml etanollal hígítjuk és 50°C-on és 30 bar hidrogén nyomáson 7 g 10%-os palládium aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátortól leszűrjük, 2 N sósavval megsavanyítjuk, és bepárlás után az amorf 2.3- diamino-l- —< 2-hidroxi-3-[2-/2,6-dimetilíemlamino/etilamino]propoxi -benzol-trihidrokloridot kapjuk meg, amely az 5., 7., 8. és 9. példák szerinti eljárások kiindulási anyaga. Analóg módon állítjuk elő: a 3-amino-2-metilamino-1- 2-hidroxi-3-/2-/2.6-diinetilfenilamino/etiIamino/ propoxi =>-benzol-trihidrokloridot, amely a 6. és 7a. példák szerinti eljárás kiindulási anyaga, de az előző példa szerinti katalitikus hidrogénezés előtt az ortohelyzetü nitrocsoportot metílaminnal (40%-os vizes metalinamin oldat, 2 óra, 60°C) lecseréljük, valamint a 2,3-diamino-l- 2-hidro\i 3-í2-/2,6-dimetafenilamino-/etilaminojpropoxi 4-metilbenzol-tetrahidrokloridot, mint a 7b. példa szerinti eljárás kiindulási anyagát 2.3- dinitro-1 -/2,3-epoxipropoxi/-4-metil-benzolból és N-benzil-2-/2,6-dimetil-fenilamino/etilaminból. 10. példa Az 1. példában leírttal analóg módon 2-benzil-4- -/2,3-epoxipropoxi/indazolból vagy analógjából, és a megadott, megfelelően szubsztituált 2-/fenilamino/-etilaminból, a benzil védűcsoport ezt követő hidrogenolitikus lehasítás után a következő vegyületeket nyerjük: Megnevezés Kitermelés % a) l-/Indazol-4-iloxi/-3-/2- -/fenilamino/etilamino/-Olvadáspont, C° (oldószer) propán-2-ol 2-/fenilamino/etilaminból b) l-/indazol-4-iloxi/-3-[2- /4-metoxifenilamino/etil-53 134-135 (etilacetát) amino]-propán-2-ol oxalát 2-/4-metoxifenilamino/-etil aminból c) l-/indazol-4-iloxi/-3-[2-/3- , -aminofenilamino/ -etilammo] 7 163-166 (etanol-víz)-propán-2-ol 2-/3-aminofenilamino/--etilaminból d) l-/indazol-4-iloxi/-3-/[2-43 129-132 (2-propanol)-(2-metilfeni',mvino/etilamino J-propán-2-ol 2-/2-metilfenilamino/-etilaminból 44 131-132 (etanol-víz) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Olvadáspont °C (oldószer) 179-180 (Metanol) 240 242 (Metanol) 5
