189595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolo[1,2-a]piridinek és pirazinok előállítására
1 .189 595 2 um-hidrogén-karbonát és metilén-klorid között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 8-Klór- és 8-bróm-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]pirazïn elegyét kapjuk, mely 169,5-172 °C-on olvad etil-acetátból való átkristályosítás után. B) 3,13 g benzilalkohol 10 ml száraz dimetilformamiddal készült oldatát 1,39 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 20 ml dimetil-formamiddal készült és kevert szuszpenziójához adjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 4,79 g A) lépésben kapott termék 50 ml száraz dimetilformamiddal készült és kb. 15 "C-ra hűtött oldatához adjuk a fenti elegyet és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet forgó bepárlóban csökkentett nyomáson (55 °C/0,2 torr) koncentráljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháijuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hideg izopropiléterrel eldolgozzuk. A szilárd anyagokat szűrjük és metanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk, így a spektroszkópiás adatok, valamint az égetéses analízis alapján meghatározva 8-benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[l ,2- ajpirazint kapunk; op. 104,5-109,5 °C. II. példa 8-Benziloxi~2-metil~imidazo[ 1,2-a ]pirazin A ) 8-Klór-2~metil-imidazo[ 1 ,2-a }pír az in 0,53 g 2-amino-3-klór-pirazin és 0,84 g 90%-os klór-aceton elegyét 100 °C-on tartjuk 3 óra hosszat. Ezután 0,41 g trietil-amint adunk hozzá és a hevítést 17 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyhez metilén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk élénk keverés közben. A szerves és vizes rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradék kátrányt hexán és éter 1 : 1 arányú elegyével keverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 8-klór-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazint kapunk; op. 127,5-130 °C. B) 1,84 g benzilalkohol 10 ml száraz dimetilformamiddal készült oldatát 0,86 g, 50%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzió 5 ml száraz dimetilformamiddal készült és kevert szuszpenziójához adjuk és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 2,60 g 8-klór-2-metil-imidazo[l,2-a]pirazin 15 ml száraz dimetil-formamiddal készült és kb. 10-15 °C-ra hűtött oldatát adjuk a fenti elegyhez, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel eldolgozzuk, szűrjük és így 99,5-101,5 °C-on olvadó, a spektroszkópiai adatok, valamint az égetéses analízis alapján meghatározva 8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-ajpirazint kapunk. . 12. példa 8-Benziloxi-2-metil-3-nitrozo~imidazo~[ 1,2-a ] pirazin 14,2 g 2-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a]pirazin, 129,3 g n-butíl-nitrit és 142 ml p-dioxán oldatát visszafolyatás közben 0,5 óra hosszat forraljuk és a kis mennyiségű gumiszerű anyagról dekantáljuk. A felülúszó oldatot vákuumban keverjük (40 °Cj 0,1 mm) és a maradékot ciklohexánnal azeotropdesztilláljuk, így 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozoimidazo[l,2-a)pirazint kapunk lágy, zöld szilárd anyag formájában, melyet PMR- és tömegspektruma alapján azonosítottunk. 13. példa 3-Amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2- -a]pirazin 18,3 g 8-benziloxi-2-metil-3-nitrozo-imidazo[l,2- a]pirazint 280 ml ecetsavban oldunk és 140 ml vízzel hígítjuk az oldatot, majd 18 °C-ra hűtjük; ekkor további 100 ml ecetsavat adunk hozzá. 19,2 g cinkport adagolunk az elegyhez 10 perc alatt, 18-30 °C között, majd 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 45 °C-on vákuumban bepároljuk, és a maradékot 700 ml, diklór-metán és víz 5 :2 térfogatarányú elegyében oldjuk és 100 ml 2,5 ml nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót Celiten szűrjük, a szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot elkülönítjük. A vizes réteget 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és barna szilárd anyagot kapunk. Gyors, kovasavgélen, etil-acetáttal végzett kromatográfiás tisztítás után 126,5-133 °C-on olvadó 3-amino-8- benziloxi-2-metíl-imidazo[l,2-a]pirazint kapunk, mely etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú és 134,5-136 °C-on olvad. A szabad bázist cteres hidrogén-kloriddal kezelve 3-amino-8-benziloxi-2-metil-imidazo[ 1,2-aJpirazin-hidrokloridot kapunk; op. 119,5-120,5 °C (bomlik). 14. példa 2-Metil-3-metilamino-8-benziloxi-imidazo[ 1,2-a]piridin 8,9 g (0,035 mól) 3-amino-2-metil-8-benziloxiimidazo[l,2-a]piridint feloldunk 90 ml hangyasavetilészterben és az oldatot 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és a képződött szilárd anyagot kiszűrjük. Metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
