189577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 189 577 2 N-alkil-amidok, karbonsavak vagy ezek elegyei említhetők. A protikus oldószerként alkalmazható alkoholok előnyösen 1-10 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkoholok vagy 2-6 szénatomos többértékű alkoholok lehetnek. Az ilyen alkoholok körébe alkanolok, alkenolok, ciklikus alkanolok, fenolok, glikolok és hasonlók tartoznak. Az alkalmazható alkanolok példáiként a metanol, etanol, butanol, pentanol, hexanol, heptanol, oktanol és ezek elágazó szénláncú izomerjei említhetők. Alkenolként például allilalkohol, 2-bután-l-ol és hasonlók alkalmazhatók. A ciklusos alkanolok példáiként a ciklopropanol, ciklobutanol, ciklohexanol és hasonlók említhetők. Fenolként például a fenol, a-naftol, ß-naftol, p-krezol és hasonlók alkalmazhatók, az amidok példáiként a formamidot, acetamidot, propionamidot, benzamidot stb. említjük. N-alkil-amidként N-metilformamid vagy N-etil-formamid jön elsősorban tekintetbe, de alkalmazhatók más, 2-8 szénatomos alkilcsoportú N-alkil-amidok is. Az alkalmazható karbonsavak előnyösen 1-10 szénatomos alkánsavak lehetnek ; ilyenek például a hangyasav, ecetsav, propionsav, n-vajsav és az utóbbiak elágazó szénláncú izomerjei; alkalmazhatók továbbá 2-10 szénatomos alkénsavak, mint akrilsav, maleinsav, fumársav és hasonlók, 6-20 szénatomos aromás savak, mint benzoesav, ftálsav, izoftálsav és hasonlók, továbbá dikarbonsavak, mint malonsav, borostyánkősav, glutársav és hasonlók is. Dipoláros aprotikus oldószerként például dimetil-szulfid, aceton, dioxán, szén-diszulfid, 3-18 szénatomos dialkil-amidok, mint dimetil-acetamid vagy dimetil-formamid, továbbá nitro-benzol, nitro-metán, acetonitril és hasonlók, valamint ezek elegyei alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban végbemenő átrendeződési reakció sebessége növelhetőnek látszik, ha a reakciót szerves vagy szervetlen anionokkal képezett sók jelenlétében folytatjuk le. így például elősegíthetjük a reakció lefolyását nátriumacetát vagy nátrium-hídrogén-karbonát hozzáadása útján. Adhatunk az oldószeres közeghez valamely puffert is, hogy ezzel megelőzzük a ketálnak vagy tioketálnak az átrendeződési reakció végbemenetele előtt bekövetkező hidrolízisét. Pufferként erre a célra nátrium-, kálium- vagy lítium-karbonát, hidrogén-karbonát, továbbá az említett fémek foszfátjai, szerves savakkal képezett sói és hasonlók alkalmazhatók. Attól függően, hogy milyen protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közeget alkalmazunk az átrendeződési reakció lefolytatására, előfordulhat, hogy nem közvetlenül a megfelelő aril-alkánsavat kapjuk reakciótermékként, hanem annak észtere képződik, amelyben az észtercsoport vagy a kiindulási ketálból vagy az alkalmazott oldószerből származhat ; képződhetnek vegyes észterek is. Az észtert általában nem különítjük el az előállítási reakcióelegyből, hanem hidrolízis útján közvetlenül a kívánt a-aril-alkánsawá alakítjuk át. A hidrolízist az átrendeződési reakciót követően, a szokásos hidrolízis-módszerekkel folytatjuk le. így például ha a protikus oldószeres közegben ecetsav és nátrumacetát van jelen, a kiindulási anyagként alkalmazott észter pedig l,l-dimetoxi-I-(6-metoxi-2- naftil)-prop-2-il-metánszulfonát, akkor termékként 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter képződhet. Ezt a metilésztert azután a reakciót követően bázis segítségével hidrolizáljuk a megfelelő szabad savvá. Lefolytathatjuk azonban az átrendeződési reakciót oly módon is, hogy közvetlenül a kívánt a-aril-alkánsav keletkezzék a képződő észter egyidejű hidrolízise folytán, ha a reakciót nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazd vizes metanolos közegben folytatjuk le. így például, ha az 1,1-dimetoxi-2-naftil)-prop-2-il-metánszulfonátot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazd vizes metanolos közegben vetjük alá az átrendeződési reakciónak, akkor közvetlenül 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. A találmány szerinti eljárás fontos előnye, hogy a kiindulási a-hidroxi-ketált rezolválhatjuk a megfelelő optikailag aktív enantiomerekké. A rezolválást az alkoholok rezolválására általában ismert és szokásos módszerekkel végezhetjük. Az így kapott optikailag aktív enantiomereket ezután a találmány szerinti eljárással a megfelelő optikailag aktív termékekké alakíthatjuk. Minthogy az arilcsoport átrendeződése a disszociáló étercsoporthoz kapcsolódó szénatomnál fennálló konfiguráció inverziójával megy végbe, a kiindulási anyagként alkalmazandó optikailag aktív enantiomert ennek figyelembevételével kell megválasztani, hogy a gyógyászatilag előnyösebb optikai izomerben dús terméket kapjunk olyan esetekben, amikor a termék enantiomerjeinek egyike előnyösebb a másik enantiomernél. így például, ha 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat állítunk elő, ennek az (S)-alakja - vagyis a d( + )-alak - előnyösebb és ezért az optikailag aktív a-hidroxi-ketál (S)-alakja a megfelelő kiindulási anyag ennek előállítására. Egyébként a találmány szerinti eljárással előállított racém a-aril-alkánsavak kívánt esetben ismert módszerekkel rezolválhatók a kívánt optikailag aktív termék előállitása céljából. így például a racém 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav rezolválására a 3 904 683., 4 246 164. és 4 246 193. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a reakcióidőknek, hőmérsékleteknek és reagenseknek egymásközötti mennyiségi arányainak nincs döntő jelentőségük. A tapasztalatok szerint azonban a ketálképzési reakciólépés előnyösen folytatható le - 10 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete között. A reakcióidő például 0,5 óra és 10 óra között lehet. Jó termelési hányadok érhetők el, ha az alkálifém-alkoxidokat 1,1-2,5 ekvivalensnek megfelelő feleslegben alkalmazzuk. Az észterezési reakciólépés előnyösen — 10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 0,5 órától 5 óráig terjedő reakcióidővel folytatható le. Az észterezőszer, vagyis a savhalogenid általában 0-50% moláris feleslegben, a szerves bázis 0-100% moláris feleslegben alkalmazható. A szolvolízisreakciólépésben, amelyet a protikus vagy dipoláros aprotikus oldószeres közegben folytatunk le, a reakcióhőmérséklet célszerűen 50 °C és 200 °C között 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
