189572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok előállítására
1 189 572 2 . A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot, ami ß-(6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-metil-észter, 200 ml 1 n vizes sósavban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és segédanyagon szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így olajos maradékot kapunk. Aceton hozzáadásra a maradék kikristályosodik és finom fehér porrá alakul; súly: 14,5 g. Az így előállított ß-(6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-l-izokinolinil)-propionsav-hidroklorid 235-237 °C-on olvad. A 3. példa eljárása szerint a ß-(6,7-dimetoxi-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinilj-propionsav-hidrokloridot füstölgő kénsav segítségével ciklizáljuk, és így l-metil-5,6-dimetoxi-7-oxo- 2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint állítunk elő. 8,6 g propionsav-származékból kiindulva 5,3 g enyhén sárgás, áttetsző triciklusos ketonból álló olajat kapunk. A terméket Schneider és munkatársai, Helv. Chim. Acta. 56, 759 (1973) közleményükben leírták. Az 1. példa szerint 6,2 g l-metil-5,6-dimetoxi-7- oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint reagáltatunk. 50 ml dimetil-formamid-acetállal. A reakciót és a termék izolálását az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük. A terméket florisilen, növekvő (1%-ig) metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk; így 4,1 g sárga szilárd anyagot kapunk, ami l-metil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetilamino)-meti!én]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolin. O.p. 160-162 °C. NMR (5) H Felhasadás Csoport 3,2 6 s N(CH3)2 2,6 3 s —N—CHj (1 helyzet) 6,8 .1 s 4— H 7,8 1 s C=CH—NMe2 A fenti dimetil-amino-metilén-származékot vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk az 1. példa szerint; 4,1 g kiindulási anyag felhasználásával 2,2 g 1,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer dihidroklorid-sót kapunk, mely bomlás közben 230 °C-on olvad. A dihidroklorid sót szokásos eljárásokkal szabad bázissá alakítjuk. A szabad bázist éterben oldjuk és telített maleinsav oldatot adunk hozzá. Az l,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9- hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer forma maleinsavas sója 192,5-194 °C-on olvad. NMR (5) H Felhasadás Csoport 2,6 3 s —N—CH3 3,9 6 d —OCHj (mindkettő) 6,6 1 s 3—H 7,5 1 s NH — CH= Analízis: Számított: C 59,84; H 5,78; N 10,47; O 23,91; Mért: C 59,65; H 5,52; N 10,48; O 23,69. Tömegspektrum, m/e 285 (szabad bázis). 5. példa 1.2- dihidroxi-6~metil~4,5,6,6a, 7,9-hexahidro-indazolo[ 7,6,5-ijJ-izokinolin és 1.2- dihidroxi-6-metil-4,5,6,6a, 7,10-hexahidro-inda:olo[ 7,6,5-ijJ-izokinolin előállítása 0,8 g l,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidro-tautomerje keverékét nitrogén atmoszférában 3 óráig 135 °C-on reagáltatjuk 21 ml 48%-os hidrogén-bromid és 7 ml jégecet elegyével. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szilárd csapadék válik ki, ami az l,2-dihidroxi-6-metil- 4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerjének hidrogén-bromiddal képzett sója. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, majd etanolban oldjuk. Az oldathoz annyi étert adunk, hogy a csapadék kiválás éppen megkezdődjön. Ezután az elegyet lehűtjük és a kiváló csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, fehér szilárd anyagot kapunk. A fehér szilárd anyagot etanolban szuszpendáljuk, leszűrjük és szárítjuk. 0,42 g 1,2- dihidroxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinoiin dihidrobromidot és a megfelelő 4,5,6,6a,7,IO-hexahidro tautomer hidrobromidot kapunk, gyakorlatilag kvantitatív termeléssel, amelynek olvadáspontja 240 °C. Analízis: Számított: C 40,12; H 4,09; N 10,03; O 7,63; Br 38,23; Mért : C 40,37; H 4,15; N 10,13; O 8,83; Br 36,61. 6. példa 1.2- dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolol 7,6,5-ijJ-izokinolin és l ,2-dimetoxi-6-propÚ-4,5,6,6a,7,10-hexahidroindazolof 7,6,5-ij]-izokinolin előállítása A 4. példa eljárásának megfelelően 27,7 g ß-[l(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolinil)]-propionsav-metil-észtert propil-jodid segítségével kvaterner sóvá alakítunk. A kapott kvaterner sót a 4. példa eljárása szerint nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd a kapott metil-észtert hidrolizáljuk, így ß-[l-(6,7-dimetoxi-2-propil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)]-propionsav-hidrokloridot kapunk, aminek olvadáspontja, acetonból való átkristályosítás után 172-174 °C. A propionsav-hidrokloridot oleum segítségével ciklizáijuk, 79,7% termeléssel l-propil-5,6-dimetoxi-7-oxo-2,3,7„8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk. A szabad benzó[de]-kinolin bázis sósavas metanollal történő kezelésével a megfelelő sósavas sót állíthatjuk elő, ami acetonból való átkristályosítás után 206-207 °C-on bomlás közben olvad. Analízis: Számított: C 62,67; H 7,42; N 4,30, O 14,73; Cl 10,88; 5 1C 15 20 25 39 35 40 45 50 55 tO 65 8
