189571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilén-dioxi-benzol-származékok és savaddíciós sóik előállítására

1

189 571

2

átkristályosítjuk, így kapunk 3,4 g (kitermelés: 90%) N-[3-(4-fenil-l-piperaziniI)-propíonil]-3,4- metilén-dioxi-anilint.

Ezután az N-[3-(4-feniI-l-piperazinil)-propionil]-3,4-metilén-dioxi-anilinból 2 grammot feloldva 20 ml THF-ban, az oldatot keverés közben csepegtetjük 0,6 g lítium-(tetrahidro-alumínium-borát)-ot és 20 ml THF-t tartalmazó oldathoz, majd a cseppenkénti adagolás befejezése után visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az elegyel 3 órán át. Lehűlés után az elegyet ismert módon kezeljük és a kicsapódott alumínium-hidroxidot leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagéles kromatografálással tisztítjuk. A kapott szirupot etil-acetátban feloldjuk, majd 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etíl-acetátos oldatot adunk hozzá keverés és jégvizes hűtés közben. A kapott kristályokat kiszűrjük ésetanolból átkristályosítjuk, így kapunk 1,9g (kitermelés: 74,8%) N-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propil]-3,4-metiléndioxi-anilin-tri(hidrogén-klorid)-ot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 80. sorszám alatt adjuk.

6. példa

N-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-I-piperazinil]-etill-N-acetil-3,4-metilén-dioxi-anilin-hidrogén-klorid

előállítása

Az 5. példában ismertetett módon előállítunk N-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etilí-3,4- metilén-dioxi-anilint; ez szabad alakban olajos anyag, tríhidrogén-kloridja pedig szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú, olvadáspontja 196-199 °C (bomlási hőfok). Ebből a vegyületből szabad alakban 2,0 grammot feloldunk 4 ml piridinben és hozzáadunk 2 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az extraktumot telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Etil-acetátban oldott hidrogén-kloridot adunk hozzá és a kapott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk, így kapunk 1,9 g (kitermelés: 72%) N-{2-[4-(2-metoxi-feníl)-I-piperazinil]-etill- N-acetíl-3,4-metilén-dioxi-anilin-hidrogén-k!oridot. E vegyület jellemzőit a 3. táblázatban 81. sorszám alatt adjuk.

A fentiekben adott példákhoz hasonló módon állítunk elő a találmány szerint más vegyületeket is és azok jellemzőit is megadjuk a 3. táblázatban.

Egyebek között a fentiekben leírt módon előállíthatjuk az alábbi vegyületeket:

7-[7-(4-fenil-l-piperazinil)-heptanoil]-1,5-benzo-dioxepin;

7-{5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]valeril}-3-etil-3-propil-l ,5-benzo-dioxepin ;

7-{ 5-[4-(2-etil-fenil)-1 -píperazinil]valeril}-1,5-benzo-dioxepin ;

6-{ 5-[4-(4-butil-fenil)-1 -piperazinil]valeril}-l,4-benzo-dioxán;

7-{ 5-{4-(2-etoxi-feniI)-1 -piperazinil]valeril}-l,5-benzo-dioxepin;

7-{5-[4-(2-butoxi-fenil)-l-piperazinil]valerilj-l ,5-benzo-dioxepin ;

6-{4-[4-(4-bróm-fenil)-l-piperazinil]-lhidroxi-butí!}-1,5-benzo-dioxán.

A fenti részletes ismertetésből szakember számára belátható, hogy a találmány szerinti eljárás megvalósítható a példákban megadottaktól eltérő részintézkedésekkel is, a lényeges jellemzők megtartása mellett.

1. táblázat

Hipotenziv hatás (vérnyomás %-os esése)

No.

1 mg/kg p.

o. 3 mg/kg p. o.

10 mg/kg p. c

2

10,2

19,2

36,5

8

8,6

14,1

25,0

16

7,9

11,9

29,8

17

8,1

20,5

53,1

19

12,8

45,9

56,6

20

13,7

38.4

56,1

21

19,8

30,9

43,4

25

30,3

35,8

43,9

26

13,0

21,9

52,6

29

10,8

27,5

50,7

31

11,5

33,6

45,7

33

22,6

41,8

43,2

34

24,5

40,4

48,0

36

10.1

19,4

31.0

37

15,6

30,4

45,7

51

5,9

14,5

49.9

56

6,2

17,0

31,5

58

12,7

51,6

62,7

59

9,8

34,4

40,5

64

10,1

21,3

54,5

65

21,7

68

12,5

28,6

44,0

69

23,8

71

11,5

20,9

43,1

72

10,1

25,3

46,4

74

29,9

76

8,6

23.7

56.7

77

12,9

21,5

34,5

78

13,7

■24,9

27,8

79

8,0

15,8

32,5

8!

15,5

21,2

2. táblázat

Toxicilás ( LDS0)

No.

LD50 (egér mg/kg i. v.)

•21

184,0 (152,3-222,3)

25

68,5 (61,6-76,2)

64

45,7 (40,7-51,3)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

8