189562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-allil-5-klór-N-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)- 2,1,3-benzotiadiazol- 4-amin előállítására
189 562 2 A találmány tárgya eljárás az I képletű új N-allil-5-klór-N-(4,5-dihidro-l H-imidazol-2-il)-2,l,3-benzotiadiazol-4-amin előállítására. 2,1,3-Benzotiadiazol-származékokat ismertetnek az 1 598 366, 1 598 365, 1 552 163, 1 429 926 és 1 429 683 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások. A találmány szerint az 1 képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a) 5-klór-N-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-2,l,3-benzotiadiazol-4-amint a két gyűrűt összekötő nitrogénatomon N-allilezünk, vagy b) N-allil-klór-N-(Q)-2,1,3-benzotiadiazol-4-amint - Q jelentése cianocsoport, —C(NH2)=NH, —C(S—Alk)=NH vagy C(0—Alk)=NH csoport, amelyekben Alk kevés szénatomos alkilcsoport, etílén-diaminnal ciklizálunk. Az a) eljárást analóg triszubsztituált aminok szekunder aminok szubsztitúciója útján történő előállítására ismert módszerekhez hasonlóan hajtható végre. Például egy szekunder amin N-alkilezésének reakciókörülményeit alkalmazzuk. Alkalmas allilezőszerek például olyan Z-AUil általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése valamilyen könnyen lehasadó csoport, például halogénatom vagy Rz—S02—O— általános képletű csoport, amelyben Rz fenil-, tolil-, vagy kevés szénatomos alkilcsoport. Z jelentése főleg brómatom vagy klóratom. A reakciót például valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy valamilyen alkoholban végezzük. Előnyösen valamilyen bázikus kondenzálószert, például nátrium-karbonátot, piridint vagy N-etil- N,N-diizopropil-amint használunk. A hőmérséklet szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C között változik. A b) eljárás szintén analóg 4,5-dihidro-lH- imidazol-származékok előállítására ismert módszerekhez hasonlóan hajtható végre. Alk előnyösen etil-csoportot jelent. Q jelentése főleg cianocsoport. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, például 3-8 szénatomos alkoholban, így n-pentanolban, vagy szénhidrogénben, így xilolban végezzük. A reagáltatás előnyösen a megfelelő etiléndiamin valamilyen mono-sója feleslegének jelenlétében történik. Amennyiben a diamin nagy feleslegét bázis formájában alkalmazzuk, oldószerként is alkalmazha tó. A reakcióhőmérséklet körülbelül 50 °C és 200 °C, előnyösen körülbelül 110°C és körülbelü1 150 °C közé esik. A reakcióelegyből a találmány szerinti vegyüleismert módon különíthető el és tisztítható. A találmány szerinti vegyület szabad formában, bázisként vagy sóformában fordulhat elő. A szabad formában lévő vegyületből ismert módon só készíthető és viszont. Savaddíciós sók képzésére alkalmas savak például a hidrogén-klorid, maionsav, p-toluol-szulfonsav és metán-szulfonsav. A kiindulási vegyületek ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Amennyiben a kiindulási anyagok előállítását nem írjuk le, ezek ismertek vagy ismert eljárásokkal, illetve az itt leírtakhoz hasonlóan vagy ismert eljárásokhoz hasonlóan előállíthatok. A következő példákban minden hőmérsékleti adatot Celsius fokban (°C) adunk meg, korrekciók nélkül. /. példa N-A llil-N- ( 4,5-dihidro-l H-imidazol-2-il )-N-(5- klór-2,1,3-benzotiadiazol-4-il ) -amin (a) eljárás) 20 g N-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-N-(5- klór-2,l,3-benzotiadiazol-4-il)-amin 500ml metanol, 20 ml dimetil-formamid és 9 ml piridin elegyével készített oldatához 38 g allil-bromidot adagolunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 19 óra hosszat forraljuk, majd az enyhén sárga színű oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük, és a cím szerinti vegyület így kapott kristályos hidrobromidját kiszűrjük, és hideg vízzel mossuk. Az oldatot 20%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a szabad bázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A szabad bázis olvadáspontja: 140-142 °C; a hidroklorid olvadáspontja: 218-219 °C. 2. példa N-A llil-N- ( 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il )-N-(5- klór-2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-amin (b) eljárás) 9,5 g toluolszulfonsav-monohidrátot és 3 g etilén-diamint oldunk 3 ml vízben, és 2,5 g N-allil-N- ciano-N-(5-klór-2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-amin 10 ml xilollal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után az elegyet 100 ml 2n sósavoldattal elegyítjük, és 2 * 60 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist aktívszénnel kezeljük, tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (A szabad bázis olvadáspontja: 140- 142 °C. A hidroklorid olvadáspontja: 218-219 °C.) A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 g N-ciano-N-(5-klór-2,l,3-benzotiadiazol-4- il)-amint adunk 0,55 g nátrium 60 ml etanollal készített oldatához, és az elegyet 3 g allil-bromiddal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, utána vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk. így kapjuk az N-allil- N-ciano-N-(kIór-2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-amint, amelynek olvadáspontja: 62-63 °C. A találmány szerinti vegyület szabad formában, illetve fiziológiásán elviselhető sói formájában kitűnik értékes farmakodinamikai tulajdonságaival és gyógyszerként alkalmazható. Bradikardiás (szívverést lassító) hatást mutat. Ez standard vizsgálatokból derül ki. így spontán verő tengerimalac-jobbpitvaron körülbelül 1 gmól-5 i0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
