189559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-penem vegyületek előállítására
1 189 559 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 2-penémvegyületek - a képletben R, jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, karboxi-, amino- és/vagy 6-10 szénatomos aromás karbociklusos csoporttal szubsztituált; R3 jelentése —COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és Z jelentése oxigén- vagy kénatom - előállítására. Egyes olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése kénatom, és ame- 1R lyekről valamennyi O- és N-védőcsoportot eltávolították, antibakteriális szerekként ajánlottak, és az előállításukra szolgáló eljárással együtt közzétették például a 13 662 és 3960 sz. európai nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben. A 3960 sz. nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt eljárás lényege, hogy egy (A) általános képletű vegyületet - amely képletben Ra jelentése például valamilyen olyan szerves gyök, amely szénatommal kapcsolódik a gyűrűszénatomhoz, valamilyen éterezett vagy észterezett hidroxil- vagy merkapto-csoport ; ZA jelentése kénatom vagy oxigénatom ; RA jelentése például valamilyen olyan szerves gyök, amely szénatommal kapcsolódik a gyűrű- 30 szénatomhoz, vagy valamilyen éterezett merkaptocsoport; Rj a karbonilcsoporttal valamilyen védett karboxilcsoportot képez, például alliloxi-csoport; és E0 jelentése valamilyen reakcióképes észtere- 35 zett hidroxil-csoport, például klóratom - valamilyen foszfin-vegyülettel, így valamilyen tri(kevésszénatomos alkílj-foszfinnal vagy valamilyen triaril-foszfinnal, vagy valamilyen foszfittal, így valamilyen tri(kevésszénatomos alkilj-foszfittal valami- 40 lyen (B) általános képletű foszforanilidén-származékká - amely képletben Ej jelentése valamilyen triaril- vagy tri(kevésszénatomos alkilj-foszforanilidén-csoport - vagy valamilyen (C) általános képletű foszfono-szárma- 45 zékká - amely képletben E2 jelentése például valamilyen dialkil-foszfonocsoport - reagáltatunk. A (D) képletű ilid-származékon át - amely képletben E+ jelentése valamilyen foszfonio-csoport, amely háromszorosan, vagy valamilyen foszfono-csopor., amely kétszeresen észteresítve van valamilyen kationnal - gyürűzárás megy végbe. Az (A) általános képletű vegyületek előállítására különböző módszereket írnak le. Egy ilyen mód- 55 szer lényege, hogy egy (E) általános képletű vegy iletet reagáltatnak egy OHC—C(=0)—R2 általános képletű glioxalil-vegyülettel vagy valamilyen alkalmas származékával. A közlemény javasolja az (E) általános képletű intermedier-vegyületek elő ál- 60 lítását valamilyen (F) általános képletű vegyüle* - amely képletben Rx jelentése például alliloxi-karbonilcsoporf - szolvolízise útján. így legalább öt lépés szükséges a kívánt vegyületeknek az (F) általános képletű intermedierből való előállításához: minden egyes lépésnél szükséges a tennék elkülönítése és tisztítása a következő lépésbe való átvitel előtt, a teljes műveletsor befejezéséhez egy hétnél több szükséges, és olyan végterméket eredményez, amely vegyületek keveréke, és a kivánt vegyület tiszta formában való kinyerése bizonyos kromatográfiás tisztításokat igényel. Hasonló, számos műveleti lépést igénylő eljárásokat írnak le az előbb említett 13 662 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben és a Journal of the American Chemical Society 100, (26), 8214 (1978) közleményben is. A jelen találmány szerint az I általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy lí általános képletű vegyületet - amely képletben R,, R2, R3 és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos, és bármelyik jelenlévő karboxi-, hidroxil- és aminocsoport védve lehet - reagáltatunk egy háromértékű szerves foszforvegyülettel, majd bármely jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet sztereoizomerjeivé szétválasztjuk, gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy metabolizálható 2-5 szénatomos alkenil-észterévé alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban használható alkalmas háromértékü szerves foszforvegyületek ciklikus és/vagy aciklikus trialkil-foszfitok, triarilfoszfitok és vegyes alkil-aril-foszfitok vagy foszforamidok. Az előnyös szerves foszforvegyület valamilyen trialkil-foszfit, és a legelőnyösebb trietilfoszfit. Alkalmas aril- és vegyes aril-alkil-foszfitokra példaként trifenii-foszfit; katechol-foszfitok, például az (e) általános képletű vegyületek - amely képletben Rx jelentése alkilcsoport, például metil-, etilcsoport, vagy arilcsoport, például fenilcsoport - és katechol dimer foszfitok, például (0 általános képletü vegyületek említhetők. Alkalmas ciklikus trialkil-foszfit például a (g) képletű vegyület. Alkalmas foszfor-amid valamely (h) általános képletű vegyület - amely képletben R,, és Rk jelentése egymástól függetlenül alkil-, például metil-, etil-csoport és aril-, például fenilcsoport. A II általános képletű vegyület előnyösen olyan, amely egy III általános képletű vegyület - amely képletben R,, Rj és Z jelentése az előbb a II általános képletnél megadottakkal azonos - és egy IV általános képletű sav - amely képletben R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos - valamilyen reakcióképes származékának, előnyösen valamilyen halogenidjének, például kloridjának vagy bromidjának valamilyen inert oldószerben valamilyen tercier szerves bázis, előnyösen valamilyen tercier amin jelenlétében végzett reagáltatásával állítunk elő. Az előbbi reakcióban hidrogén-halogenid keletkezik a sav-halogenid reakciójakor és bomlásakor. 2
