189557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált poliglicidil-urazol-származékok előállítására
1 189 557 2 7. példa 1,2-diglicidiI-4~butil-urazol Az előállítást a 6. példában leírt módszer szerint végezzük, kiindulási anyagként 4-butil-urazolt használva. A nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítjuk. Oszlop: 40 x 5 cm. Töltőanyag: Szilikagél 60 (Merck) 0,063-0,2 mm. Eluálószer: metilénklorid + 5% metanol. A tiszta terméket 36 tömeg % termeléssel nyerjük. Rf : 0,65 a fenti rendszerben, szilikagéllel bevont lemezeken. EpO%: 11,7 (számított 11,9). Az IR és FF-NMR-spektr’umok igazolják a szerkezetet. 8. példa A három sztereoizomer (a-, ß- és y-izomer) triglicidil-urazol előállítását és szétválasztását a következőképpen végezzük: 12,5 g (0,124 mól) urazol, 174 g (1,88 mól) epiklórhidrin és 0,25 g tetraetilammóniumbromid keverékét 14 órán át keverjük 70°C-on. A folyékony alkotórészeket 40 °C fürdő hőmérsékleten és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot szűrjük és 20 °C-on erős keverés közben 70 g 30%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá 5 perc alatt. A keverést még egy órán át folytatjuk 20 °C-on, a metilénkloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist még háromszor extraháljuk 100-100 ml metilénkloriddal. Az összegyűjtött metilénkloridos fázisokat csökkentett nyomáson, 40 °C fürdőhőmérsékleten bepároljuk (végül körülbelül 1 mbar nyomáson). így 23,2 g (az elméletileg számított 69%-a) TGU-t kapunk, mely mennyiségi vékonyréteg kromatográfiás-analízis alapján 73% a-/ß-TGU-t és körülbelül 15% y-TGU-t tartalmaz. A termék részben kristályos. A nyersterméket etilacetátból átkristályosítva az a-/ß-TGU-t körülbelül 40%-os termeléssel nyerjük. Olvadáspontja 92-97 °C. (87 °C-nál zsugorodik) [összetétel a : ß-TGU = 50 : 50(HPLC)]. További átkristályositások után a termék olvadáspontja lassan megközelíti a tiszta ß-izomer olvadáspontját. Az első anyalúg az összes y-izomert és egy rész a-/ß-izomert tartalmaz. Oszlopkromatografálással, szilikagéllel töltött oszlopon, metilénklorid-metanol 98 : 2 arányú eluálószert alkalmazva a y-izomert az a-/ß-izomerelegy eluálása után nyerjük 10%-os termeléssel. A y-izomer színtelen folyadék, melynek törésmutatója: n“: 1,5088. Az első anyalúgból kinyert a-/ß-izomer keverék túlnyomórészt a-TGU tartalmú. 9. példa Az alábbi kísérletet a National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200 014 előírásai szerint végeztük. [Lásd „Cancer Chemotherapy Reports”, 3. rész, 1972. szept., 3 (2)]. Hatóanyagként 1,3-diglicidil-benzimidazolont használtak. Az anyagot közvetlenül az adagolás előtt készített 1 % vizes injekcióoldatként használtuk. Egereken az 1200. előírásnak megfelelően (910 old.) i.p. 10® sejt/egér mértékben P 388 (leukémia) tumort hoztunk létre. A kezeletlen állatok átlagos túlélési idejét meghatároztuk. További kísérleti csoportokban a megfelelően előkezelt állatoknak a hatóanyagot adagoltuk. A kezelt kísérleti állatok túlélési ideje a hatóanyaggal nem kezelt állatok átlagos túlélési idejéhez képest jelentősen megnőtt. A T/C meghosszabbítási hányados függését a hatóanyagdózistól az alábbi táblázat mutatja: 3. Táblázat Példa Dózis (mg/kg) T/C-érték 1 50 298 25 >260 12,5 230 6,25 180 2 200 200 100 150 50 120 25 120 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű poliglicidil-urazol-vegyületek - mely képletben az R csoportok (II) képletű glicidilcsoportok, vagy az R csoportok közül kettő a (II) képletű glicidilcsoport és a harmadik 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, dihidroxi-propil-, 2-hidroxi-3-propioniloxi-propil-csoport vagy 2-hidroxi-3-morfolin-N-il-propil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az urazolt vagy az R jelentésének megfelelő, glicidil-csoporttól eltérő csoporttal monoszubsztituált urazolt epihalogénhidrinekkel reagáltatunk, majd halogén-hidrogént hasítunk le és/vagy b) a harmadik R jelentésében 2,3-dihidroxipropil-, 2-hidroxi-3-propioniloxi-propil- vagy 2-hidroxi-3-morfolin-N-il-propil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására triglicidilurazolt legalább mólegyenértéknyi mennyiségű vízzel, propionsavval vagy morfolinnal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az urazol, illetve monoszubsztituált urazol-vegyületek reakcióját 50-150 °C-on, előnyösen 70-125 °C-on és 1-10, előnyösen 2-5 órán át végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
