189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 tál mosunk, majd ezután szárítunk. Hozam: 48 g (a B izomerelegy CA-sója). Az (A) izomerelegy nátriumsóját CA-sóvá alakíthatjuk át az alábbiak szerint. A vegyületet 500 ml vízben szuszpendáljuk, 200 ml etilacetátot rétegezünk fölé, majd koncentrált sósavval 1,5-2 pH-ra savanyítjuk. Kirázás után az etilacetát fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk. Fentiek szerint bepárolva 16 ml cíklohexilamint adunk hozzá. A kapott CA-sót fentiek szerint elkülönítjük. Az (A) izomerelegy CA-sóját tisztítás céljából nyolcszoros mennyiségű etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont 197-198 °C. (a)D = 7,5° (c = 1, metanol) Az elemi analízis eredménye pontos. A (B) izomerelegy CA-sóját négyszeres mennyiségű etilacetátból kristályosítjuk át. Olvadáspont: 195 °C. (187 °C felett kezd zsugorodni) (a)D = 14,6° (c = 1, metanol). Az elemi analízis eredménye pontos. A szabad savat ismert módon kapjuk meg, a CA-sókat víz és etilacetát elegyben szuszpendáljuk, majd az elegyet citromsavval megsavanyitjuk. Az etilacetátos fázist kevés vízzel mossuk, majd bepároljuk, ily módon olajos maradékként Z-Dic-OH-t kapunk. c ) Benziloxikarbonil-L~dekahidroizokino}m-3~ karbonsav-terc-butil-észter (Z-Dic-OBu') 41 g Z-Dic-OH-t (A) 350 ml metilénkloridban oldunk. Ehhez 52 ml terc-butanolt és 1,3 g 4-dimetil-aminopiridint adunk. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd keverés közben 29 g diciklohexil-karbodiimidnek (DCC) 60 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezt követően az elegyet további 20 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 5 óra hosszat szobahőmérsékleten ; a lecsapódó diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot káliumhidrogénszulfát-, káliumszulfát-, ezután nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk (az el nem reagált Z-Dic-OH nátriumsója kicsapódik, és szűréssel eltávolítható). Az oldatot vízmentesítjük, vákuumban szárazra pároljuk. Olajos maradékot kapunk. Hozam: 38,5 g (a)D = -17,3° (c = 1, metanol). (B) izomerelegyből analóg vegyületeket fentiek szerint nyerhetünk ki. Hozam: 38,1 g (a)D = +6,7° (c = 1, metanol). d) L-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-terc-butilészter-tozilát (H-Dic~OBu‘. TosOH) 27 g 10c példa szerint előállított (A) vegyületeket 250 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz 4n TosOH metanolos oldatát csepegtetjük. Az oldat pH-ját palládíum/aktív szén jelenlétében 4,5-re állítjuk, majd az oldatot katalitikusán hidrogénezzük. Ezt követően a leszűrt oldatot vákuumban betöményítjük, a kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, majd szárítjuk. Hozam 22,6 g. A vizsgálathoz szükséges anyagot etilacetátból átkristályositjuk. Op.: 159-160 °C; (a)D = -6,5° (c = 1, metanol). Az elemi analízis eredménye pontos. A vegyület vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. A 10c példa szerint előállított B izomer eleggyel analóg módon járunk el. Az etilacetátból való átkristályosítás után kapott anyag Op.-ja: 162-164°C; (u)D = +4,4° (c = 1, metanol). Az elemi analízis eredménye pontos. ej N-benziloxykarboml-L-alanil-L-dekahidroizokimlin-3-karbonsav-terc-butilészter ( Z-Ala-Dic-CBu!) 12,4 g H-Dic-OBu'-ot (amit a lOd példa szerint A izomerelegyből állítunk elő) 250 ml metilénklordban oldunk. Az oldathoz 6,7 g Z-Ala-OH-t és 4,05 g 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), majd 4,2 ml N-etilmorfolint adunk. Ezután 0 és 4 °C közötti hőmérsékleten keverés közben az elegyhez 6,6 g diciklohexil-karbodiimidnek (DCC) 30 ml etilénklóriddal készült oldatát adjuk. 5 óra eltelte után az elegyet leszűrjük, a szűrletet beszárítjuk, a maradékot etilacetátba felvesszük; 5 °C alatti hőmérsékleten az oldatot káliumhidrogén-szulfát/káliumszulfát 1 : 2 arányú elegyének 10%-os oldatával, majd r nátrium-hidrogénkarbonáttal, ezt követően vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szerves oldószerben jól oldódó gyantás anyagot kapunk. Hozam: 15,2 g. Fentiek szerint járunk el a B izomereleggyel, amit preparatív HPLC-vel szilikagélen szétválasztunk, oldószerként kloroform/ciklohe> án 9 : 1 arányő elegyét alkalmazva. f) L~alanil-L~dekahidroizokinolin-3-karbonsavrerc-butd-észíer-tozilát (H-Ala-Dk-OBu'. TosOH) 8,5 g Z vegyületet a lOd példa szerint eljárva katalitikusán hidrogénezzük. A ledesztillálás után a gyantás maradék egy idő után kikristályosodik, vagy pedig a kikristályositáshoz etilacetát dörzsölést alkalmazunk. Analitikai célokra a kapott anyagot etilacetátból átkristályosítjuk. Op. : 151-153 °C ^bomlás); (a)D = -28,8° (c = 1, metanol). Az eleni analízis eredménye pontos. Fentiek szerint dolgozzzuk fel a B izomerelegyet is, ily módon egy nem kristályosodó gyantát kapunk; az elemi analízis ;redménye pontos. A H-Ala-Dic-OBu'-hoz hasonlóan állíthatjuk elő az alanil-oktahidroindol-2-karbonsav-t-butilészter (H-Ala-Oic-OBu1), valamint az alábbiakban felsorolt vegyületeket. E vegyületeket célszerűen tozilát alakjában különítjük el. (MMR adatok a bázisra vannak vonatkoztatva) : (E) képletű vegyület: 4,9 t (1H), 4,5-3,0 m (2H), 1,4 s (9H), 1,2 d (3H), 2,0-1,0 m (UH), (H-Ala-Oic-OBu'). A kiinduláshoz használt aminokarbonsav oktahidroindol-2-karbonsavat az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 45 g indol-2-karbonsavat 500 ml 4%-os nátriumhidroxid-oldatban feloldunk. Az oldathoz 20 g Raney nikkelt adunk és 24 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten hidráljuk. Az elegyet ezután leszűrjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, az oldnatatlan részeket leszűrjük, a vizes fázist butanollal többször extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
