189531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alanin-származékok előállítására
1 189 531 2 L-alanin-t-butil-észtert és 45 ml trietilamint 24 óra hosszat tetrahidrofuránban állni hagyunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, etil-acetáttal az elegyet kirázzuk, az etil-acetát extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot ciklohexán-etilacetát 4 : 1 arányú elegyével szilikagélen kromatografáljuk ; ily módon a kapott terméket nemcsak tisztítjuk, de egyúttal a díasztereo izomereket is szétválaszthatjuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, majd a kapott anyagot 20 percig trifluorecetsavban állni hagyjuk, terc-butil-észter-származékot kapunk. Ezután a trifluorecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, majd az elegyet toluollal vákuumban tovább desztilláljuk. b) L-N-(l-etoxikarbonil-3-fenílpropil)-L-alaniI-L- oktahidroindol-2-karbonsav A 19 példa b) lépéséhez hasonlóan dimetilformamidhoz 11 g oktahidroindol-2-karbonsavbenzil-észter-tozilátot, 3,2 ml N-etilmorfolínt, 3,3 g 1-hidroxibenzotriazolt és 5,5 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. A 19. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, a diasztereoméreket szilikagélen való kromatográfia útján választjuk szét; ciklohexán és etilacetát 4 : 1 arányú elegyét használjuk eluálószerként. A kromatográfiásan egységes termékről a benzilészter-csoportot katalitikus hidrogénezéssel leszakítjuk. [a]2D° = -42° (c = 1, CH3OH). 21. példa L-N~[ l-etoxikarbonil-4-(4,6~dimetil-pirimidinil-2- amino ) -bűülf-L-alanil-L-dekahidroizokmolin-3- karbonsav l a) 2-(a-brómpropionil)-dekahidroizokinolin-3-karbonsav-tercbutil-észter 15,3 g a-brómpropionsavat és 41,1 g H-Dic- OBut. TosOH-t 300 ml tetrahidrofuránhoz adunk. Az elegyhez 12,8 ml N-etilmorfolint és 1,35 g 1-hidroxi-benzotriazolt, valamint 22 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. 4 óra eltelte után a kondenzáció során keletkező karbamidot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot nátriumhidrogénkarbonát- és citromsav-oldattal, majd vízzel mossuk ; az etilacetát-oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. b) L-N-[ 1 -etoxíkarbonil-4-(4,6-dimetil-pirimídinil- 2-amino)-butil]-L-alanil-L-dekahidroizokinolin-3- karbonsav 3,75 g a-brómpropionil-Dic-OBut-ot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, ehhez 2,5 g N5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-L-ornitin-etil-észtert és 1 ml diizopropiletilamint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátba felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk A maradékot a 20. példa b) lépése szerint kroma tografáljuk és így a diasztereoizomereket elválasztjuk. A terc-butil-észter-csoportot dioxán-sósav eleggyel felszakítjuk. 10-15 perc után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vákuumban káliumhidroxid felett szárítjuk. A cím szerinti vegyületet sósav formájában nyerjük ki. MMR spektrum: 1,0 (d), 1,2 (t), 0,9-2,5 (m), 2,6 (s, széles), 3,0-4,0 (m), 4,2 (q), 4,3-4,6 (m), 4,8-5,2 (m), 6,6 (s). 22. példa N-( l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S~alanil-ciszoktahidroindol-2~S-karbonsav a) N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanin-benzil-észter 70 g alanin-benzil-észter-toluolszulfonátot lúgos vizes oldatban etilacetáttal extrahálunk, ily módon a szabad bázishoz jutunk. A szerves fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd ehhez 200 ml dimetil-acetamidot (DMA) adunk, az oldatot vízsugár szivattyú alkalmazásával szobahőmérsékleten bepároljuk. 90 g a-bróm-4-fenil-vajsav-etil-észtert és 40 ml N-etilmorfolint adunk az oldathoz, és 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással, szilikagél lemezeken ellenőrizzük (futtatószerként ciklohexán és etilacetát 2 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk). Az oldatot vákuumban csaknem szárazra pároljuk, a maradék oldat pH-ját 2n metanolos sósav-oldattal 3 értékre állítjuk, majd az elegyhez vizet adunk. A felesleges mennyiségű brómésztert és a lipofil termékeket petroléterrel extraháljuk; a metanolos fázist bepároljuk, 250 ml 3%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk a maradékhoz és etilacetát-éter 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az oldatot szilárd nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán/etilacetát 4 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon a kapott terméket nemcsak tisztítjuk, hanem a diasztereoizoméreket is szétválasztjuk. Az S,S-vegyület alacsony Rf értéket mutat. 48%-os mennyiségben kapjuk. A kapott olajos terméket azonnal felhasználjuk. b) N-(l-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanin 37 g benzil-észtert 250 ml etanolban feloldunk, az oldatot 1 g palladiumos/aktív szén (10%-os palladium) jelenlétében normál nyomás alatt 2 óra hosszat hidrogénezve a benzilcsoportot leszakítjuk. A katalizátort leszűrjük, vákuumban az anyagot csaknem megszárítjuk, petroléter hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Hozam : 33 g amorf termék. MMR spektrum: 1,18 (d, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,5-2,1 (m, 2H); 2,4-2,8 (m, 2H); 3,0-3,4 (2m, lH-ként); 4,07 (q, 2H); 4,3-5,5 (b, 2H); 7,17 (s, 5H). DMSO-d6 I c) N-( 1 -S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-ciszoktahidroindol-2-R,S-karbonsav-benziI-észter 5 g N-(l-S-etoxikarbonil-3-feníl-propil)-S-alanint 20 ml DMF-ben oldunk. Az oldathoz 2,45 g 1- hidroxi-benzotriazolt, 5,1 g cisz-oktahidroindol-2- R,S-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot, 2,5 ml N-etilmorfolint, továbbá 4 g diciklohexilkarbo-5 10 15 20 25 3C 35 z.O 45 50 55 60 65 12
