189514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxipropanolamin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 514 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü ariloxipropanolamin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, szív- és vérkeringési megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről meghatározva, eljárás az (I) általános képletü - mely képletben R[ és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoport, Rj és R4 jelentése hidrogénatom, R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkiléncsoport, A jelentése 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú, telítetlen monociklusos heteroaromás csoport, benzollal kondenzált, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú telítetlen heteroaromás gyűrű, purinil-, pirazolo[3,4-b]pirimidinil-, s-triazolo[ 1,5-a]pirimidinil-, pirimido[4,5-b]indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-akridinil-, benzotiadiazolil-, izoxazolil-, lH-pirazolo[3,4- b]-piridil-, benztiazolil-, triazolil- vagy pirrolo[3,2- cjpiridil-csopört, azzal a megkötéssel, hogy az —N—R6—csoporthoz való kapcsolódás szénatomon keresztül történik, vagy, amennyiben Rt és R2 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, A fenilcsoportot is képviselhet és azzal a megkötéssel, amennyiben A jelentése uracil-6-il-csoport, a molekula uracil-része 5-helyzetű szubsztituensének jelentése hidrogénatomtól eltérő, R7, Rg, R9, Rio és Rn jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, halogénatom, amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(l-4 szénatomosl-alkil- vagy fenilcsoport, vagy kénatom vagy oxigénatom, ariloxipropanolamin-származékok és farmakológiailag elviselhető sóik előállítására. Minthogy az (I) általános képletü vegyületek aszimmetriás szénatomokkal rendelkeznek, ezért a találmány további tárgya e vegyületek racém elegyeinek előállítási eljárása. Az (I) általános képletü új vegyületek A szubsztituensei az említetteken kívül különösen a következő heteroaromás csoportokat jelenthetik : pirrolil-, tienil-, pirazolil-, imidazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, indolil-, izoindolil-, indazolil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-, cinnolinil-, kinoxalinil-, ftalazinilcsoport. Az R7, Rg, R9, R10, Rn csoportok és az (I), (III) és (V) általános képletü vegyületek A gyűrűje közötti szaggatott vonalak minden esetben a második kötést jelentik akkor, ha az R7, Rg, R9, R,0 vagy Ru szubsztituensek jelentése valamely két vegyértékű szubsztituens, így oxigén- vagy kénatom. Az 1-6 szénatomos, illetve 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, vagy n-hexilcsoport. Különösen előnyös a metil-, etil-, propil-, izopropil- és a butilcsoport. Az R7, Rg, R9, R10és Rn szubsztituensek alkenilcsoporljai 2-5 szénatomosak, és egyszeresen telítetlenek. Különösen előnyös az allilcsoport. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagyjódatomot, különösen fluor-, klór- és brómatomot értünk. Az X szubsztituens alkiléncsoportja 2-6 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkiléncsoport lehet. Különösen előnyös az etilén- és a propiléncsoport. Szakember számára magától értetődő, hogy olyan esetekben, amikor A jelentése olyan csoport, amely nem lehet 3-nál vagy 4-nél több R7, Rg, R9, R10 és Ru csoporttal szubsztituálva, akkor az R7, Rg, R9, R10 vagy Rn csoportok valamelyike vagy azok közül kettő elmarad. Hasonló vegyületeket ismertet a 28 19 629, illetve a 28 44 497 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat. A találmányunk szerinti vegyületekkel végzett összehasonlító kísérlet során azonban kitűnt, hogy az l-fenoxi-3-[2-(l,3- dimetiI-pirimidin-2,4-dion-6-il-amino)-etil-amino]propan-2-ol (a DE-OS 28 19 629 1. példájában szereplő vegyület) nem rendelkezik szíverősítő (kardioton) hatással, az l-fenoxi-3-[2-(2,6-dimetil-fenilamino)-etil-amino]-propan-2-ol (a DE-OS 28 44 497.7. példája szerinti vegyület) pedig jó kardioton hatással rendelkezik ugyan, de a találmányunk szerinti vegyületekkel azonos dózisban alkalmazva, a frekvenciát is növelik, ami elvileg nem kívánatos, mivel a szívet erősen megterheli. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon a) valamely (II) általános képletü - mely képletben R,, R2, Rj, R4 jelentése a fenti, R' jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, Y jelentése reakcióképes csoport vagy R' és Y együttes jelentése egy vegyértékkötés - vegyületet valamely (III) általános képletü - mely képletben Rs, X, Re, A, R7, Rg, R9, R10, Ru szubsztituensek jelentése a fenti - vegyülettel reagáltatunk vagy b) valamely (IV) általános képletü - mely képletben R,, R2, R3, R4, Rs, X, R6 jelentése a fenti - vegyületet valamely (V) általános képletü- mely képletben A, R7, Rg, R9, R|0, Ru jelentése a fenti, és Y jelentése reakcióképes csoport - vegyülettel reagáltatunk, és az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk, és ezt követően kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletü vegyületben, amely R, és/vagy R2 helyén fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoportot tartalmaz, ez(eke)t hidroxicsoporttá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü ariloxipropanolamin-származékot valamely szervetlen vagy szerves savval reagáltatva farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. A (II) és (V) általános képletü vegyület Y reakcióképes csoportja különösen savmaradék, pl. hidrogén-halogenidek vagy szulfonsavak savmaradéka. Különösen előnyösek a kloridok, bromidok, a meziloxi- és a toziloxicsoport. Abban az esetben, ha A jelentése valamely heterociklusos csoport, akkor az (V) általános képletü vegyületekben további Y reakcióképes csoportként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
