189512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok előállítására
1 189 512 2 tál vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot kevés toluolban oldjuk, és szilikagélből (Waters Prep 500) készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot lineáris grádienssel eluáljuk, a grádienst 4 1 toluollal és 4 1 etil-acetáttal készítjük. Az előállítandó terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, ily módon 1,4 g (57%) 2'-0-acetil-3,23,4'-tri-0-propionil- DMT-t kapunk. FDMS: m/e 951 (P+), UV-spektrum: 278 nm (e = 22 000), NMR-spektrum: 2,06 (s, acetil), 1,1 (m, 3-propionil). 19. példa A 3,23,4"-tri-0-propionil-DMT előállítása 55 ml 80%-os, vizes metanolban 0,7 g (0,74 mmól) 2'-0-acetil-3,23,4''-tri-0-propionil-DMT-t oldunk, az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtjük a reakcióelegyet, és csökkentett nyomáson vizes, desztillációs maradékig desztilláljuk. A desztillációs maradékot metilénkloriddal extraháljuk, elkülönítjük a szerves oldó-x szeres oldatot, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra desztilláljuk, amikor 0,38 g (56%) 3,23,4"-tri-0-propionil- DMT-t kapunk. FDMS m/e 910 (P + H+), UV- spektrum 277 nm (e = 22 300), NMR-spektrum: 1,1-1,2 (m, 3-propionil) 20. példa A 2,4",23-tri-O-acetil-DMT előállítása 150 ml piridinben 10,0 g (13,5 mmól) DMT-t oldunk, az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 5,8 ml (60,7 mmól) ecetsav-anhidridet adunk. 1 éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A desztillációs maradékként kapott olajat diklór-metánban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott terméket szilikagélből (Waters Prep 500) készült oszlopon keresztül kromatografáljuk, eluensként lineáris grádienst használunk, ezt toluol és etilacetát 3 : 1 arányú elegyének 4 1-éből, és etil-acetát 41-éből állítjuk elő. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint az előállítandó terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, ami után 4,5 g 2',4'-23-tri-0-acetil- DMT-t kapunk. FDMS: m/e 868 (P + H+), UV- spektrum: 280 nm, (e=21 100), NMR-spektrum: 2,06 (s, 2-acetil), 2,09 (s, 1-acetil). 21. példa A 2'-0-acetil-23-0-fenoxi-acetil-DMT előállítása 75 ml diklór-metán és 0,8 ml piridin elegyében 2,75 g (3,5 mmól) 2'-0-acetil-DMT-t oldunk, az oldathoz cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten 1,2 ml (8,8 mmól) 25 ml diklór-metánban oldott fenoxi-acetil-kloridot adunk. Egy óra múlva 200 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonátoldathoz öntjük a reakcióelegyet, elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és csökkenteti nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott, szilárd halmazállapotú habot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, a terméket toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az 1,5 g mennyiségű 2'-0-acetil-23-0-fenoxi-acetil-DMT-l 0,55 g 2'-0-acetii-23,4"-di-0-fenoxi-acetil-DMT- vel és 0,03 g 2'-0-acetil-3,23-di-0-lénoxi-acetil- DMT-vel együtt izoláljuk. FDMS: me 918 (P + H+), UV-spektrum: >£°H: 276 (r, = 22 500), 214 nm (e = 9000). NMR-spektrum: 6.9-7.3 (m. fenil), 4,65 (s, fenoxi-metil), 2,06 (s, acetil). 22. példa A 2'-0-acetil-23-0-(p-klór-feiiil-uietili-DMT előállítása 150 ml tetrahidro-furánban 4,3 g (25 mmól) p-klór-fenil-ecetsavat és 3,4 g (25 mmól) 1-hidroxibenzotriazolt oldunk. Jégfürdőben lehűtjük az elegyet, és 5,2 g (25,3 mmól) diciklo-hexil-karbodiimidet adunk hozzá. 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Reggel szűrjük a reakcióelegyet, a szürletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 75 ml acetonban oldjuk, az oldatot szűrjük és 10 g (12,8 mmól) 2'-0-acetil-DMT-t és 0.87 g ( 12,8 mmól) imidazolt adunk hozzá. 125 ml-re egészítjük ki az oldat térfogatát aceton adagolásával, ezután 1,87 ml (12,8 mmól) trietil-amint adagolunk. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ezt követően csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a desztillácós maradékot szilikagélből készült oszlopra töltjük. A terméket grádiens elucióval eluáljuk, a gradienst toluol és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyéből, és etil-acetátból készítjük. Ily módon 4.75 g 2'-0-acetil-23-0-(p-klór-fenil-acetil)-DMT-t kapunk. FDMS: m/e 936 (P +H + ). UV-spektrum: C°xH; 280 (E = 19 000), 219 (e=16000), NMR- spektrum: 7,2-7,3 (m, fenil), 3,6 (s, p-klór-benzil), 2,06 (s, acetil). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű makrolid antibiotikumok és ezek 1-5 szénatomos alkanoil-, fenil(1-4 szénatomos)-alkanoil-, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkanoil- és halogén-feniI-(l-4 szénatomos)alkanoil-észtereinek előállítására, ahol Q jelentése —CH2OH vagy —CHO csoport - azzal a feltétellel, hogy ha a molekula 3-helyzetében O-acetilcsoport van, a 4"-helyzet O-izovalerilcsoporttól eltérő -, azzal jellemezve, hogy a) Streptomyces fradiae NRRL 12 170 mikroorganizmust süllyesztett, levegőztetett körülmények között tenyésztünk, a keletkezett terméket elvá-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6b
