189439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-vegyület előállítására
.189 439 2 A találmány tárgya eljárás új triazol-vegyület és az azt tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények Candida-fertőzések és humán dermatophyta-fertőzések kezelésére alkalmasak. A 44 605 sz. európai szabadalmi leírás (I) általános képletű azol-származékokat - a képletben R1 adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, arilvagy aralkilcsoportot jelent és Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül =CH— vagy —N— csoport-, továbbá azok savaddiciós sóit, fémkomplexeit, étereit és észtereit ismerteti. Ezek a vegyületek gombaellenes hatással rendelkeznek. A 81 1739, 81 31 370 és 82 06 329 sz. nagybritanniai, valamint az. ezeknek megfelelő 82 302 075.5 sz. európai szabadalmi bejelentés (II) általános képletű triazol-vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit ismerteti - a képletben R naftil-, bifenilil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent. A 44 605 sz. európai szabadalmi leírás példáiban felsorolt vegyületek igen jó gombaellenes hatással rendelkeznek, és - miként az egereken mért LD50- értékek igazolják - viszonylag kevéssé toxikusai. Megállapítottuk azonban, hogy a legelőnyösebbeknek bizonyult vegyületek vemhes nőstény egerek magzatain már olyan dózisban is teratogén károsodásokat idézhetnek elő, amely az anyaállatra nézve még nem toxikus. Célul tűztük ki az (I), illetve (II) általános képletü vegyületek olyan, eddig még konkrétan nem ismertetett képviselőinek előállítását, amelyek az anyaállat szempontjából toxikus dózisnál kisebb dózisokban sem fejtenek ki teratogén hatást egéren vagy nyúlon. Vizsgálataink szerint az R helyén 2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület, azaz a 2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/-fenilj-1,3-bisz(l ,2,4-triazol-1 -il)- 2-propanol ennek a követelménynek maradéktalanul eleget tesz. A találmány tárgya tehát eljárás 2-[2-fluor-4-/ trifluor-metil/-fenil]-1,3-bisz( 1,2,4-triazol- l-il)-2- propanol előállítására. Ezt a vegyületet a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerek bármelyikével előállíthatjuk. A találmány értelmében a következőképpen járhatunk el: a) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X könnyen lehasítható kilépő csoportot, például halogénatomot (így klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy szulfonilcsoportot (így tozil- vagy mezilcsoportot) jelent - közömbös oldószerben 1,2,4-triazol-nátriumsóval vagy erős bázis jelenlétében 1,2,4-triazollal reagáltatunk ; vagy b) valamely (V) általános képletű epoxidot - a képletben X jelentése a fenti - közömbös oldószerben 1,2,4-triazol-nátriumsóval vagy erős bázis jelenlétében 1,2,4-triazollal reagáltatunk. A találmány szerinti a) és b) eljárásváltozatban erős bázisként például alkálifém-hidrideket, -hidroxidokat és -/l—6 szénatomos/-alkoxidokat, így nátrium-hidridet, nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy káliumterc-butoxidot használhatunk fel közömbös oldószer jelenlétében. Ha reagensként 1,2,4-triazolnátriumsót alkalmazunk, közömbös oldószerként például dimetil-formamidot vagy butanolt használhatunk. A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagokként felhasználható (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy X—CH2—CO—CH2—X általános képletű ketont - a képletben X jelentése a fenti - 2-fluor-4- /trifluor-metil/-fenil-csoportot tartalmazó Grignard-reagenssel vagy 2-fluor-4-/trifluor-metil/fenil-litiummal reagáltatunk. A találmány szerinti b) eljárásban kiindulási anyagokként felhasználható (V) általános képletű epoxidokat például úgy állíthatjuk elő, hogy az RCOCH2X általános képletű fenacil-vegyületeket - a képletben X jelentése a fenti - trimetil-oxo-szulfónium-jodiddal/ és erős bázissal reagáltatjuk. Az (V) általános képletű epoxidokat a (IV) általános képletű vegyületek hőbontásával is előállíthatjuk. Miként már közöltük, a találmány szerint előállított vegyület gombaellenes hatással rendelkezik, ennek megfelelően Candida-fertőzések és humán dermatophyta-fertőzések kezelésére használható fel. A vegyület Candida albicans-szal és Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum-mal szemben kifejtett gombaellenes hatását a következő kísérlettel vizsgáltuk : Körülbelül 30 g testsúlyú nőstény egereknek egy pénteki napon szubkután injekció formájában 0,5 mg ösztradiol-benzoátot adtunk be. A rákövetkező hétfőn (a kísérlet nulladik napján) az egerek hátát leborotváltuk, és az állatoknak orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Az állatokat ezután a hüvelyükön Candida albicans-szal, a hátukon pedig Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum-mal fertőztük meg, és az állatoknak újabb hatóanyagdózist adtunk be. A kísérlet 1-4. napján az egereket naponta egyszer kezeltük a vizsgálandó hatóanyaggal. A 7. napon vizuálisan értékeltük az állatok bőrsérüléseit, és az állatokból agar-tenyésztés céljára hüvelykenetet vettünk. A kísérletekhez 5-5 egérből álló állatcsoportokat használtunk fel. A hatástani vizsgálatokat 250 mg/kg-os dózissal kezdtük, majd a dózist fokozatosan csökkentettük a minimális hatásos dózis eléréséig. Ebben a kísérletben a 2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-l,3-bisz( 1,2,4- triazol-l-il)-2-propanol minimális hatásos dózisa 5 mg/kg volt. A vizsgált vegyület az anyaállat szempontjából toxikus dózis eléréséig sem nyúlon, sem patkányon nem fejtett ki toxikus hatást. Mindkét kísérletben az anyaállat szempontjából toxikus dózisnak azt a legkisebb dózist tekintettük, amelynek beadásakor már romlott az anyaállat súlygyarapodása. Nyúlon ez a dózis 10 mg/kg, patkányon 25-50 mg/kg volt. Magzati károsodást egyetlen vizsgált esetben sem észleltünk. A 2-[2-fluor-4-/trifluor-metil/-fenil]-l,3-bisz(l,2,4-triazol-l-il)-2-propanolt a szokásos humánvagy állatgyógyászati hordozó-, higitó- és/vagy segédanyagok felhsználásával ismert módon humán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
