189422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15,16-metilén-17alfa-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-sók és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
189 422 . 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 15,16-metilén-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbonsav-sók - a képletben R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot vagy közösen egy további szén-szén kötést vagy metiléncsoportot jelent, és M jelentése alkálifém és a 15,16-helyzetű metiléncsoport a- vagy ßhelyzetü - és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új (I) általános képletű vegyületek a 3-helyzetben szubsztituált propionsav alkálifémsói. Alkálifémsóként számításba jönnek a kálium-, nátriumvagy lítiumsók, előnyösen a káliumsók. Az új (I) általános képletű vegyületek megszüntetik illetve megfordítják azt a hatást, amit az aldoszteron vagy dezoxikortikoszteron a nátrium- és káliumsó-kiválasztásra gyakorol. Az új vegyületek az ismert kálium-kanrenoáthoz (17ß-hidroxi-3-oxo-4,6-pregnadién-21 -karbonsav-káliumsó) hasonlóan kismértékben vízoldhatók, azonban antialdoszteron-hatásuk erősebb, mint a kálium-kanrenoáté és kisebb antiandrogén és gesztagén mellékhatást mutatnak. Az antialdoszteron-hatást Hollmann-fék kísérleti modellel [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247, (1964) 419 oldal] mértük. A találmány szerinti A, B és C vegyületek antialdoszteron-hatáserősségének (káliumkanrenoát = 1) relatív mérőszámait a következő táblázat tartalmazza. A 17ß-hidroxi-15ß, 16ß-metikn-3-oxo-17apregna-1,4,6-trién-21 -karbonsav-káliumsó, B 1 a,2a ; 15ß, 16ß-dimetikn-17 ß-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbonsav-káliumsó és C 17ß-hidroxi-15a, 16a-metilén-3-oxo-17apregna-4,6-dién-21 -karbonsav-káliumsó. Táblázat Vegyület Relatív antialdoszteronhatás K-kanrenoát 1 A 2-3 B 1-2 C 1-2 Az új vegyületek primer vagy szekunder hiperaldoszteronizmussal társult kórállapotok kezelésére alkalmasak. Az új vegyületekkel kezelhető ilyen állapot például a májcirrhosis aszcitessel és ödémával, súlyos szívelégtelenséggel, nephrotikus tünetekkel, traumás agyödémával stb. A hatóanyagokat előnyösen vizes oldatban, intravénásán adagoljuk. A hatóanyagok adagolása esetről esetre változtatható és a betegség fajtájától és súlyosságától függ. Általában a hatóanyag-mennyiség embernél 50-600 mg naponta. Az 50-200 mg hatóanyagot tartalmazó vizes oldatokat ampullákban tárolhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az 1. igénypont szerint, önmagában ismert módszerekkel (II) általános képletű 21,17-karbolaktonokból a laktongyűrű felnyitásával állítjuk elő. E célból a karbolaktont alkáli-hidroxiddal rövidszénláncú alkoholban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, propanolban vagy butanolban kb. 50-100 °C-on melegítjük. Alkáli-hidro- 5 xidként a nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid' jön számításba. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 21,17-karbolaktonokat már leírták, például a 27 22 706 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban. 1. példa 15 3,0 g 15ß, 16ß-metikn-3-oxo-1 fâ-pregna-1,4,6-& trién-21-17-karbolakton 45 ml 2-propanollal készített oldatához 9 ml metanolos kálium-hidroxidoldatot adunk és 30 percen át visszafolyatással forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 45 ml jég- 20 hideg dietil-éterbe adjuk, szüljük és a csapadékot u dietil-éterrel utánmossuk. A kapott csapadékot ezután etil-acetáttal elkeverjük, leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. 2,6 g 17ß-hidroxi-15ß,16ß-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trién-21 -karbonsav„ káliumsót kapunk. IR(KBr): 3410, 1650, 1600, 1580, 1400 cm"1. 2. példa Az l. példában leírt körülmények között 300 mg 1 a, 2a ; 15 ß, 16ß-dimetikn-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktonból 180 mg la,2a;15ß,16ßdimetilén-17ß-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-káliumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 183-186’C. IR (KBr): 3420, 1645, 1575, 1400 cm'1. 3. példa Az 1. példában leírt körülmények között 1 g 15ß, 16ß-metil0n-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21,17- karbolaktonból 620 mg 17ß-hidroxi-15ß,16ß-metilén-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbonsav-káliumsót kapunk. IR (KBr): 3410, 1650, 1580, 1400 cm '. 50 4'példa Az 1. példában leírt körülmények között 500 mg 15a, 16a-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trién-21,17-karbolaktonból 325 mg 17ß-hidroxi- 55 15a, 16a-metilén-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trién-21 - karbonsav-káliumsót kapunk. UV : e283 = 22 400. 60 5. példa Az 1. példában megadott körülmények között 377 mg la,2a;15a,16a-dimetilén-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktonból 280 mg 65 2
