189402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-pirrolidinek és savaddíciós sóik valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 .189 402 2 24. példa l-Metil-4- ( 2-klór-fenil ) -2- ( 2-fenoxi-etil-imino ) - pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH,; R' = (h); R" = — CH2CH20—C6H5] (a) 4-(2-Klór-fenil) -pirrolidin-2-on A vegyületet a 2 100 946. számú francia szabadalmi bejelentésben a (II) általános képletű pirrolidin-2-onok előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. (b) l-Metil-4-(2-klór-fenil)-pirrolidin-2-on Az (a) lépésben kapott terméket az 1. példában leírtak szerint metilezve cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 38,7 Pa nyomáson 132 °C, hozama 74 %. (c) l-Metil-4- (2-klór-fenil)-2- ( 2-fenoxi-etilimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója A bázist a (b) lépésben kapott pirrolidin-2-onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxietil-aminnal kezeljük, az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 12,9 Pa nyomáson 192 °C, a hozam 42%. A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 170 °C, hozama 92%. 25. példa l-Metil-4- ( 4 -fluor-fenil) -2- ( 2-fenoxi-etil-imino ) - pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = CH3; R' = (i); R" = —CH2CH20 — C6Hs] (a) 4-(4~Fluor-fenil)-pirrolidin~2-on A vegyületet a 2 100 946. számú francia szabadalmi bejelentésben a (II) általános képletű pirrolidin-2-onok előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. (b) l-Metil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-on Az (a) lépésben kapott pirrolidin-2-ont az 1. példában leírt módon metilezve cim szerinti terméket kapunk, forráspontja 38,7 Pa nyomáson 128 'C, a hozam 83%. (c) l-Metil-4- ( 4-fluor-fenil) -2- ( 2-fenoxi-etilimino )-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója A bázist a (b) lépésben kapott pirrolidinból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietiloxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxi-etilaminnal kezeljük, az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 12,9 Pa nyomáson 184 °C, a hozam 22%. A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 107 °C, a hozam 83%. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hasznos szív- és érrendszeri hatással rendelkeznek. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek. A fenti hatáson kívül az R" helyén fenil-alkil- vagy fenoxi-alkil-csoportot tartalmazó előnyös (I) általános képletű vegyületeknek figyelemreméltó anti-aritmiás hatásuk is van. Az (I) általános képletű vegyületek csak a gyógyászatilag hatásos dózist jóval meghaladó dózisban mutatnak toxikus hatást, ennélfogva gyógyászati célokra használhatók, különösen kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái és toxikológiai vizsgálati eredményeit az alábbiakban adjuk meg. Akut toxicitás egéren A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás sóoldatban (0,9%-os nátrium-klorid-oldat) oldva orálisan vagy intraperitoneálisan adagoljuk 22-25 g súlyú hím egereknek (Swiss törzs). A kezelés utáni 9. napon feljegyezzük az állatok elhullását. A vegyületeket 10, 30,100 és 200 mg/kg dózisban alkalmazzuk. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Vegyület (példa Akut toxicitás száma) Dózis Alkalmazás Pusztulás SÓ formában (mg/kg) módja (%) 1 100 i. p. 80 200 p. O. 0 2 100 i. p. 100 200 p. O. 83 3 200 i. p. 0 200 p. O. 0 4 200 i. p. 100 200 p. O. 0 5 100 i. p. 20 200 p. O. 0 9 100 1. p. 60 100 p. o. 0 11 200 i. p. 80 200 p. o. 0 12 100 1. p. 100 200 p. 0. 0 13 100 i. p. 100 200 p. o. 0 14 100 i. p. 80 200 p. o. 0 15 100 1. p. 100 200 p. o. 0 16 100 i. p. 100 200 p. o. 0 18 100 i. p. 40 200 p. o. 0 19 100 i. p. 80 200 p. o. 0 20 100 i. p. 80 200 p. o. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
