189402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-pirrolidinek és savaddíciós sóik valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 402 2 A találmány tárgya eljárás 2-imino-pirrolidinek és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2-imino-pirrolidinek kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek, fenti hatásuk révén gyógyászati célra használhatók. A 4-helyzetben helyettesítetlen 2-imino-pirrolidinek már ismert vegyületek. Például a 1770 752 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentésből ismert az l-metil-2-[(3,4-dímetoxi-fenil-etil)-imino]-pirrolidin. A fenti vegyület - továbbiakban (A) vegyidet - szívritmus-csökkentő hatását leírták. Mint az a leírás farmakológiai vizsgálatokkal foglalkozó részéből látható, az (A) vegyület sem vérlemezke-aggregációt gátló, sem anti-aritmiás hatással nem rendelkezik. A találmány szerinti eljárás a 4-helyzetben aromás jellegű szubsztituenset tartalmazó 2-iminopirrolidinek előállítására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport; R' jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, 2-benzo-furil-csoport, vagy adott esetben a fenilgyűrűn 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenoxi-metil-csoport ; R" jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-( 1 -4 szénatomosjalkil-csoport, a fenilcsoporton adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, vagy fenoxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport. A találmány további tárgya eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A fenti gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyek a szabad bázis biológiai tulajdonságaival rendelkeznek, ugyanakkor nincsenek nemkívánatos mellékhatásaik. A fenti sók például szervetlen savakkal - így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, savas karakterű fémsókkal, például dinátrium-ortofoszfáttal vagy kálium-hidrogén-szulfáttal -, vagy szerves savakkal - például hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, oxálsawal, fumársavval, citromsavval, almasavval, metánszulfonsawal, tejsawal, borostyánkősavval, borkősawal vagy pamoesawal - képzett sók lehetnek. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R" jelentése adott esetben helyettesített fenil-(l-4 szénatomosjalkil- vagy fenoxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, közelebbről fenil-(l-4 szénatomosjalkil-, 3,4-dimetoxi-fenil-(l-4 szénatomosjalkil- vagy fenoxi-(l-4 szénatomosjalkil-csoport. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy i) egy (II) általános képletű pirrolidin-2-ont - a képletben R' jelentése a fenti - alkilezünk, ii) a kapott (III) általános képletű pirrolidin-2- ont - a képletben R és R' jelentése a fenti - (IV) általános képletű 2-alkoxi-A2-pirrolinná - a képletben R és R' jelentése a fenti és R" jelentése metilvagy etilcsoport - alakítjuk, iii) a (IV) általános képletű 2-aIkoxi-A2-pirrolint egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R' jelentése a fenti - reagáltatjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű pirrolidin-2-onok ismert vegyületek, előállításuk például a 2 100 946 számú francia szabadalmi bejelentésben található, vagy az ismert vegyületek előállítására használt eljáráshoz hasonló módon előállíthatok. A (II) általános képletű 2-pirrolidinon-származékok alkilezését a szokásos módon hajthatjuk végre. Eszerint a (II) általános képletű pirrolidin-2-ont alkilezőszerrel - például halogeniddel, szulfáttal vagy toziláttal - reagáltatjuk. A reakciót vagy egyszerű melegítéssel segítjük elő, vagy a pirrolidinonszármazékot először nátrium-hidriddel nátriumsóvá alakítjuk. Az eljárást úgy is módosíthatjuk, hogy a reakciót ismert módon fázis-átvétellel, kvatemer bázis jelenlétében folytatjuk le. Abban az esetben, ha R' adott esetben helyettesített fenoxi-metil-csoportot jelent, előnyösen egy (II') általános képletű kiindulási pirrolidin-2-ont alkilezünk, majd a hidroxilcsoportot fenoxicsoporttá alakítjuk, rendszerint toziláton keresztül, alkálifém-fenoláttal végzett reakcióval. A (III) általános képletű pirrolidon-2-ont oly módon alakítjuk (IV) általános képletű 2-aIkoxi- A2-pirrolinná, hogy a vegyületet dimetil-szulfáttal, majd nátrium-etiláttal vagy -metiláttal melegítjük. Az átalakítást L. F. Fieser és M. Fieser [Reagents for Organic Synthesis, Wiley, 1. kötet, 1210. oldal] módszere szerint trietil-oxónium-tetrafluor-borátos reakcióval is elvégezhetjük, szobahőmérsékleten, előnyösen valamely klórozott oldószerben. Az utóbbi esetben a 2-alkoxi-A2-pirrolint általában nem izoláljuk, hanem a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználjuk. A (IV) általános képletű 2-alkoxi-A2-pirrolinokat általában úgy reagáltatjuk az (V) általános képletű primer aminokkal, hogy a reaktánsokat szobahőmérsékleten egyszerűen összekeverjük. A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 1 -Metil-4-fenil-2-fenïl-etil-imino~pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója (I; R = —CH3; R' = -C6H5; R" = —CH2CH?C6H5) (a) 1 -Metil-4-fenil-pirrolidin-2-on 16,1 g (0,1 mól) 4-fenil-pirrolidin-2-on 40 ml benzollal készült oldatát 60-70 °C-ra melegítjük, és ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
