189371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklofoszfazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

189 371

1965. július'27.),- G. Guerch, J F. Labarre, F. Soumies, M. Maniait, F. Spreaflco és S. Filippeschi: Inorg. Chim. Acta, 66,175-183 (1982) és

b) spiroN3P3Q4 (PÓLYÁM m n) vegyületek előállítása:

- M. Becke-Goehring és B. Boppel: Z. Anorg. Alig. Chem., 322,239 (1963),

- S. S. Krislinamurthy, K. Ramachandran, A- R. Vasudeva Murthy, R. A. Shaw és M. Woods: Inorg. Nucl. Chem. Lett., 13 407 (1977),

- G. Guerch, M. Graffenil, J-F. Labarre, R. Enjalbert, R. Lahana és F. Sournies: J. Mol. Struct., 85. 000 (1982),- G. Guerch, J-F. Labarre, R., Roques és F. Sournies: J. Mol. Struct., 85 000 (1982).

A találmány tárgyát képezi még olyan gyógyászati készítmények, különösképpen parenterális gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás, melyek hatóanyagként legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak.

A parenterális készítmények közül megemlítjük az injekciós készítményeket, elsősorban az intraperitoneális és intravénás injekciós készítményeket, bár más készítmények például pirulák is használhatók. Mivel a szóbanforgó termékek általában jól oldódnak vízben, a gyógyászati készítményekben előnyösen valamely vizes oldatot, például fiziológiás nátrium-klorid-oldatot alkalmazunk hordozóanyagként. Természetesen vízben rosszul oldódó anyagok készítménnyé alakítása esetén használhatunk a pH állandó értéken tartására valamely puffert, vagy ahol ez szükséges nemvízes oldószert, például valamely észtert, alkoholt, polialkoholt vagy emulgeálószerrel elegyített olajokat. Lehetséges még szuszpenziók, különösen hidroxi-propil-cellulóz-oldatban lévő szuszpenziók, alkalmazása is.

Bar a találmány szerint előnyösen injektálható készítményeket állítunk elő, használhatók az emésztőrendszeren át ható, szublingvális, orális és végbélbe juttatandó készítmények is. Ezek a készítmények előállíthatok szilárd formában, például tabletták, ostyába zárt készítmények, pirulák, kapszulák vagy végbélkúpok formájában, valamint folyékony álla-, pótban, például cseppek formájában vagy ampullába töltve.

Orális készítmények előállításakor ismert szilárd hordozókat, például zselatint, gumiarabikumot, laktózt, keményítőt, polialkilénglikolt vagy karboxi-metil-cellulózt alkalmazunk.

Végbélkúpok előállításához hordozóanyagként polietilenglikolt vagy lanolint alkalmazunk.

A találmány szerint előállított készítmények helyileg is alkalmazhatók, elsősorban kenőcs vagy gél formájában. Ezek a készítmények közömbös hordozóanyagot, például vazelint, polietilénglikolt vagy egyéb zsíros hordozóanyagot tartalmaznak, melyek a bőrfelület kezelésére alkalmasak. Tartalmazhatnak még ezek a készítmények a hatóanyagnak a bőrbe való behatolását elősegítő szert is.

A találmány szerint előállított készítmény általában különféle segédanyagokat tartalmaz, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, állagkialakító- és szétesést elősegítő szereket, aromaanyagokat és színezékeket.

A találmány szerint előállított vegyületek kü-5

1°

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Ionosén aktívnak bizonyultak egyes tumorokkal szemben. Különösképpen aktívnak bizonyultak a P388 leukémia és a P815 mastocytoma tumorok ellen.

A fenti vegyületeket elsősorban injekciók, főleg intraperitoneális vagy intravénás injekciók formájában alkalmazzuk. Mivel a vegyületek vízben jól oldódnak az injekciós készítmények könnyen elkészíthetők. Az alkalmazott dózis természetesen minden esetben a kezelendő tumor fajtájától és a beteg általános állapotától függ. A dózis igen széles tartományban változhat, általában 1 mg/kg/nap és 100 mg/kg/nap közötti értékű. A napi dózis egy injekcióban vagy több injekcióban is beadható, utóbbi esetben az injekciók beadásának gyakorisága változhat.

A következőkben a találmány szerinti eljárást példák segítségével mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. Példa

SpiroNoP^Az4(NH-/CH?),-NH) előállítása gem-NiP^Az^CL vegVöletből kiindulva 87,0 mmolJ frissem desztillált propilén-diamin (H2N-/CH2/3-NH2) 50 ml 4 : 1 arányú 60-80°C forráspontu petroléter, diklór-metilén elegyben (ezt az elegyet a továbbiakban S elegyként nevezzük) készült oldatát 2 óra alatt szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 32,0 mmól gem-N3P3Az4CL 150 ini S elegyben készült erőteljesen kevert oldalához A keverést mágneses keverővei éjszakán át folytat juk. A képződött propilén-diamin-hidrogén-klori dot kiszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk A reakció nyersterméke vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során - eluensként metil-alkoholt alkalmaz va - két foltot ad, melyek R^ értéke 0,17 és 0,68 A nyersterméket 20 térfogat vízmentes szén -tetrakloridból kristályosítjuk át. Az oldatból az oldószer egy részét lepároljuk, a visszamaradó olda tot lehűtjük, ily módon 80%-os hozammal krístá lyos terméket kapunk. A termék jellemzői: olvadás pont 134°C, Rf = 0,68.

Elemzési eredmények:

számított: C% = 35,20, H% = 6,44, N% = 33,59, P%* 24,76,

talált: C% = 34,98, H% = 6,40, N% = 33,38,

P% = 24,59,

C% = 35,10, H% = 6,50, N% = 33,70,

P% = 24,83,

Tömegspektrum:

m/z 375 (M)4 38,2%, 333 (M-lAz)+ 100%, 292 fM-2Az) 29,2%, 249 (M-3Az)4 17,9% 208 (M-4Az)+ 12,9 % 304 (N^Az/)4 9,5%, 261 (N.I’Az,)410,6% (220 (NAAzJ 5,0%, 177 (N3P3Azf 3,3 % (135 (N3F3r 1 ,t%.

31P NMR spektrum CHjClj-ben (85%-os foszforsavhoz viszonyítva):

Az AX2 spektrumban düblet 38,34 és 37,45 pp-nél és triplet 19,69, 18,80 és 17,91 ppm-nél, intenzitásuk aránya 2 : 1. J (P-P) ï 32,36 Hz.

Infravörös spektrum (cm‘ ) (KBr-ban):

3360 w, 3255 m, 3050 w, 2985 m, 2958 w, 2925 vw, 2880 w, 2860 w, 1255 s, 1180 vs, 1160 m, 1150 ni, 1080 s, 930 vs, 870 m, 840 m, 800 m, 703 s, 640 s, 510 s, 497 sh, 440 in.

3