189351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4,9 (11)-androsztadién-3,17-dion előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás a 4,9(l l)-androsztadién-3,17-dion előállítására. Ismeretes, hogy 9(ll)-kettőskötést tartalmazó szteroldokon egyszerű kémiai reakciókkal lehet a 11-es oxigén funkciót kiépíteni, valamint a 9a-fluoratomot bevinni. E vegyülettípus képviselői közül kiemelkedő jelentőségű a 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-dion, amely egyrészt 17-es oxocsoportja révén számos 17-es oldallánc szintézisénél - így a kortikoszteroidokra jellemző dihidroxi-ace ton-oldallánc kiépítésénél — alkalmas kiindulási anyag, másrészt a 9(ll)-kettőskötés az irodalomból ismert átalakításokkal gyógyászatiig értékes 110-hidroxi - (pl. hidrokortizon) valamint 9a-fluor-származékok előállítását teszi lehetővé. (Lásd pl.: V. VanRheenen, K. P. Shephard, J. Org. Chem. 44, 1582/1979/, és í. Redpath, F. J. Zeelen, Chem. Soc. Rév. 12,75 /1983/). A 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-dion előállítására, és ezen keresztül a gyógyászatiig értékes kortikoidok szintézisére is a szitoszterin mikrobiológiai lebontásával könnyen és olcsón nyerhető 9a-íűdroxi-androszt-4-én-3,17-dion (M. G. Wovcha, F. J. Antosz, J. C. Knight, L. A. Kominek, T. R. Pyke, Biochim. Biophys. Aci. 539, 308/1978/) ideális kiindulási anyag. A 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion fenti célhoz vezető dehidratálása — az irodalom szerint — nem vezet egységes 4,9(1 l)-dién-struktúrájú termékhez. Az ismert dehidratálási módszerek, mint például a tionilklorid-piridin-reagenssel vagy bróm-kéndioxiddal végzett deliidratálás, közel 1:1 arányú,4,9(11)- és 4,8(9)•kettőskötéseket tartalmazó androsztadién-dion-keverékekhez vezetnek (V. VanRheenen, K. P. Shephard, J. Org. Chem.44,1582/1979/, valamint a28.06.687. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat). A 9a-hidroxi-androszt4-én-3,l 7-dion p-toluolszulfonsav-benzolos kezelése során nem is keletkezik 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-dion (C. G. Bergstrom és R. M. Dodson, Chem. and Ind. 1530 /1961 /). Hidrogénfluorid-piridin-reagens és 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion reakciója 9a-fluor-androszténdion és 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-dion keverékét (kb. 1:4,8 arányban) eredményezi (C. G. Bergstrom, R. T. Nicholson és R. M. Dodson, J. Org. Chem. 28, 2633 /1963/). A 28.06.687. számú Német Szövetség Köztársaság-beli közrebocsátási irat olyan eljárást ismertet, amelyben a 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont előbb piridin jelenlétében fenil-szulfinil-kloriddal 9a-fenilszulfiniloxi -származékká (9a-hidroxi-fenÍlszulfinát-észter) alakítják, majd utóbbit egy adszorbens és sav jelenlétében deszulfinilezik. A dehidratáláskor 4,8- -androsztadién-3,17-dion is keletkezik. Az ezzel az eljárással elért összhozam ugyan a 89-91%-ot is eléri, ez azonban - némely esetben - csak több részletben kapott frakciók eredményeként jön létre. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az ismertetett eljárás előnytelen, mert a dehidratálás egy intermedieren keresztül 2 lépésben történik, s ezen túlmenően különleges reagenst is igényel. A 28.14.747. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat egy további eljárást ismertet 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion dehidratálására. Ennek lényege az, hogy a dehidratálást olyan nem aromás, oxigén tartalmú savakkal hajtják végre — esetenként víz jelenlétében -.melyek pKa értéke 25 °C- on desztillált vízben mérve 1 vagy annál kisebb. Ilyen Savak például: a klórszulfonsav, a kénsav, a foszforsav, a metánszulfonsav, a perklórsav és a trifluorecetsav. Ez utóbbi reagensekkel végrehajtott dehidratálások során azonban szintén keletkezik 4,8-androsztadién-3,17-dión is. Azt találtuk, hogy ha 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont polifoszforsawal dehidratálunk, akkor gyakorlatilag kvantitatív hozammal és rövid reakcióidő alatt csak 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-dion keletkezik. Ilyen módon 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-diont korábban nem állítottak elő. ■ A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás 4,9(1 l)-androsztadién-3,17-dion előállítására 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion savval végzett dehidratálása útján, amely abban áll, hogy a dehidratálást polifoszforsawal végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont keverés közben 2,5—3-szoros súlynyi 40-45 °C hőmérsékletű polifoszforsavba adagoljuk. A reakcióelegy hőmérsékletét eközben enyhe hűtéssel biztosítjuk. A reakció a megadott hőmérséklettartományban mintegy 1-2 óra alatt lezajlik. A végpontját többek között például vékonyrétegkromatográfiásan állapi thatjuk meg. (Adszorbens: szilikagél, futtató elegy 1:1 arányú benzol-etilacetát.) Ezután a reakcióelegyet vízzel kezeljük és a terméket szűréssel izoláljuk. Az így kapott légszáraz termék különféle szintetikus célra megfelelő tisztaságú. A dehidratáláshoz használt poli foszforsav a kereskedelemben beszerezhető, vagy egyszerű módszerekkel előállítható. E reagens használatát és jellemzőit F. Uhlig és H. R. Snyder: „Polyphosphoric acid as a reagent in organic chemistry” című munkája az Advances in Organic Chemistry sorozatban, 1. kötet, 35. oldal (kiadó: Interscience, New York, 1960) részletesen ismerteti. A polifoszforsav-reagenst számított foszforpentoxid-tartalmával szokták jellemezni. Ennek megfelelően 73—85% foszforpentoxid-tartalmú reagens alkalmazható a dehidratáláshoz. Különösen előnyös a 78-83% számított foszforpentoxid-tartalmú polifoszforsav. A polifoszforsavat önmagában vagy a reakció szempontjából valamilyen indiferens oldószerrel elegyítve is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás előnyei a következők: rövid reakcióidő, a dehidratálás során keletkező víz gyakorlatilag nem befolyásolja a reakció sebességét és ami a legfontosabb: gyakorlatilag kvantitatív hozammal és megfelelő tisztaságban csak 4,9(1 )-androsztadién-3,17-dion keletkezik. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példát adjuk meg: 4,9(11 )-androsztadién-3,17-díon 15 226 g (50,46 mM) 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont keverés közben, mintegy 20 perc alatt 40-45 g 40-45 °C hőmérsékletű polifoszforsavba adagolunk, majd a keverést 2 órán keresztül változatlan hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet 11 jeges vízzel elbontjuk, a kivált terméket kiszűrjük, 189351 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
