189345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-R-D-glükonaminokkal alkotott sóinak előállítására
1 189 345 2 emlősnek adunk be a szakirodalomból erre a célra jól ismert módon. A só beadható önmagában vagy - miként korábban említettük - más hatóanyag(ok)kal kombinációban, illetve a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítva. Az ilyen sók vagy gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan vagy parenterálisan a gyulladásgátlás céljára történő felhasználás kapcsán korábban ismertetett dózisokban és formákban (például orális, vaginális vagy méhen belül felhasznált tabletták vagy kúpok formájában). A beadás történhet naponta egyszer, vagy pedig legfeljebb 3-4, rendszeres időközökben beadott kisebb dózissal. A konkrét esetben felhasználásra kerülő só mennyisége természetesen függeni fog az ennél a felhasználási módnál mutatott viszonylagos aktivitásától. A találmányt közelebbről a következőkben ismertetett referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban szereplő forgatóképességi adatokat kloroform, mint oldószer használatával kaptuk, ha csak másképpen nem jelezzük. A kiviteli példákban megadott százalékos hozamadatok a kiindulási racemátra vonatkoztatott adatok. I. referenciapélda 60°C-on és 1 068 000 Pa nyomáson 18 g D- gliikóz, 20 ml 70%-os vizes etil-amin-oldat és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 30 ml víz elegyével készült keverékén hidrogéngázt vezetünk át 2 órán keresztül, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. Ezt követően a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot szűrjük, majd lehűtjük, 15,5 g mennyiségben csapadékként a 132-134 °C olvadáspontú N-etil- D-glükamint kapva. Fajlagos forgatóképessége (a)D = - 15,4° (víz). 2. referenciapélda 60 °C-on és 1 068 000 Pa nyomáson 18 g D- glükóz, 20 ml n-propil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékén 2 órán át hidrogéngázt vezetünk át. Ezután 40 ml vizet adagolunk a kivált csapadék oldása céljából, majd a reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szürlet alacsony nyomáson végrehajtott bepárlásakor kapott maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot lehűtjük. így csapadékként 14,6 g mennyiségben a 141-143°C olvadáspontú N-(n-propil)-D- glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)D = - 15,2° (víz). 3 3. referenciapélda 9 g D-glükózt 2 órán át keverünk 9 g izopropilaminnal, majd a keverékhez 5 ml etanolt adunk és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Ezután csökkentett nyomáson a fölös izopropil-amint és az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot pedig 180 ml metanolban oldjuk. Az így kapott oldatot ezután 50 °C-on 1 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy éjszakán át 1 174 800 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 5,7 g mennyiségben a 134-136 °C olvadáspontú n-izopropil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)D = -13,15° (víz). 4. referenciapélda 18 g D-glükóz, 21,9 g n-butil-amin és 180 ml metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a fölös n-butil-amint és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 180 ml metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot 60 °C-on 1,5 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében egy éjszakán át 1 201 500 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 13,3 g mennyiségben a 129-131 °C olvadáspontú N-(n-butil)-D- gliikamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (ö)D = - 14,30° (víz). 5. referenciapélda 60 °C-on 18 g D-glükóz, 22 g izobutil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol! és 40 ml víz elegyével készült keverékét 2 órán át 1 068 000 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük, majd szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A kapott szűrletet egy éjszakán át - 10 °C-çn tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 6,6 g mennyiségben a 138-143 °C olvadáspontú N izobutil-D-glükamint krpjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)D = - 18,8° (dimetil-szulfoxid). 6. referenciapélda 60 °C-on 18 g D-glükóz, 9,9 g ciklohexil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült keverékét 1 068 000 Pa nyomású hidrogéngázzal kezeljük 2 órán át, majd a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szürletet egy éjszakán át -10°C-on tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. így 2,35 g mennyiségben a 144-146 °C olvadáspontú N-ciklohexil-D-glükamint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (a)D = -20,4° (dimetil-szulfoxid). 7. referenciapélda 60 °C-on 18 g D-glükóz, 25 ml n-oktil-amin és 1 g Raney-nikkel 140 ml metanol és 40 ml víz ele5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
