189345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-R-D-glükonaminokkal alkotott sóinak előállítására
1 189345 2 ségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 125-127 °C olvadáspontú anyagot kapva. 20. példa 4,6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 0,91 g (0,45 ekvivalens) trietil-aminnal 60 ml izopropanolban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk, majd 3,22 g N-(n-oktil)-D-glükamin (0,55 ekvivalens) adunk hozzá. Az ekkor kapott oldatot lassan hűteni kezdjük, majd kis mennyiségű D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsóval beoltjuk, csapadékot kapva. A reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk 1,5 órán át, majd egy éjszaka leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük, amikor 20 ml izopropanollal végzett mosást követően 4,9 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138-139°C olvadáspontú anyagot kapunk. 21. példa 4.6 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és 0,6 g (0,45 ekvivalens) kálium-hidroxid 25 ml vízzel készült szuszpenzióját 70 °C-on 10 percen át keverjük, majd 3,22 g (0,55 ekvivalens) N-(n-oktil)-D- glükamint adunk hozzá. Az ekkor kapott oldatot lassan 50 °C-ra hütjük, majd kis mennyiségű D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-(n-oktil)-D- glükaminsót adunk hozzá. Az oldatot ezután keverés közben egy éjszaka leforgása alatt szobahőmérsékletre hűtjük, miután szűréssel 4,0 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138-140 °C olvadáspontú anyag különíthető el. 22. példa A 21. példában ismertetett eljárást megismételjük, 20 ml vizet használva. Ekkor 4,05 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóban feldúsult, 138-140 °C olvadáspontú anyagot kapunk. 23. példa A 21. példában ismertetett eljárást megismételjük, 15 ml vizet használva. így 4,45 g mennyiségben a beoltáshoz használt sóba feldúsult, 138-140 °C olvadáspontú anyagot kapunk. 24 * * * * 24. példa 2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 27,3 ml izopropanol és 2,7 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Ezután 2,93 g (1 ekvivalens) N-(n-oktil)-D-glükamint adagolunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hütjük. Szűrés és 2 ml vizes izopropanollal végzett mosás után 2,57 g mennyiségben D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav-N-(n-oktil)-D-glükaminsóban feldúsított, 138,5-140 °C olvadáspontú anyagot kapunk. 25. példa 0,16 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat C,08g, a 11. referenciapélda szerint előállitott N-ciklopropil-D-glükaminnal 1,6 ml 5%-os vizes izopropanol-oldatban az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk feloldása céljából. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hütjűk, amikor D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N- ciklopropil-D-glükaminsóban feldúsult, 155-165 °C olvadáspontú anyagot kapunk. 26. példa 2,3 g D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat feloldása céljából 31,5 ml izopropanol és 3 ml víz elegyében az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékletre melegítünk. Ezután 1,46 g N-ciklooktil-D- glükamint adagolunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. így 1,98 g mennyiségben D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-ciklooktil-D-glükaminsóban feldúsult, 162-163 °C olvadáspontú anyagot kapunk. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-N-ciklo- . oktil-D-glükaminsóban feldúsult anyagból 1,86 gor. feloldunk 40 ml 10%-os vizes izopropanol-oldatban, az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtve 1,19 g mennyiségben 165-168 °C olvad íspontú első átkristályosított anyagot kapunk. Az első átkristályosított anyagból 1,11 g-ot felold ink 25 ml 10%-os vizes izopropanol-oldatban az o dószer forráspontjához közeli hőmérsékleten. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,89 g mennyiségben 167-169 °C olvadáspontú második ál kristályosított anyag kapható. 27. példa A következőkben felsorolt vegyületek mindegyikének gyulladásgátló hatását a fenilbutazon [3,5- dioxo-1,2-difenil-4-(n-butil)-pirazolidin] hatásával hasonlítjuk össze a következőkben ismertetett kísérleti módszerrel, amely azon alapul, hogy karrageninnel patkányok mancsán gyulladást váltunk ki. 80-90 g súlyú nőstény patkányoknak 0 órakor orálisan gyomorszonda segítségével 1 ml vizes hordozóanyagot adunk be. Az első óra elteltével a jobb hátsó mancsba 0,05 ml 1%-os, 0,9%-os nátriumklorid-oldattal készült karragenin-oldatot injektálunk. Ez az injekció gyulladást vált ki a mancson. A negyedik óra elteltével a patkányokat leöljük, majd mindkét hátsó mancsot eltávolítjuk és különkűlön mérjük. Végpont: a százalékos növekedést a mancs méretében a következőképpen számítjuk: jobb mancs súlya - bal mancs súlya bal mancs súlya 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
