189345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-R-D-glükonaminokkal alkotott sóinak előállítására
1 189 345 2 A találmány tárgya eljárás a D-2-(6-metoxi-2- naftilj-propionsav N-R-D-glükaminokkal alkotott új sóinak előállítására. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav jól ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású vegyület, részletesen ismertetésre kerül a 3 904 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Előállítására többek között a 3 651 106, 3 652 683, 3 658 858, 3 658 863, 3 663 584, 3 904 682, 3 904 683 és a 3 975 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek módszereket, amelyeknek azonban egyike sem kielégítő ipari szempontból. Felismertük, hogy a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav vagy valamelyik oldható sója rezolválható N-R-D-glükaminokkal - ezeknél R jelentése 2-18 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport - vagy az utóbbiak valamelyik sójával, olyan terméket kapva, amely a gyógyászatilag hatékony D-sztereoizomerben dús, és hogy a rezolválás során új sók képződnek. A találmány tárgyát így a D-2-(6-metoxi-2- naftilj-propionsav N-R-D-glükaminokkal alkotott sóinak előállítására vonatkozó eljárás képezi. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösen valamely ismert kémiai szintézissel kapott D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, vagyis a racém keveréket használjuk, és ezt az N-R-D- glükaminnal vagy sójával és adott esetben egy szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk egy közömbös oldószerben. Az „alkilcsoport” kifejezés tehát 2-18 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik. Például megemlíthetjük az etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-hexil-, n-oktil-, n-dodecil- vagy n-oktadecilcsoportot. A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalifás csoportokat, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoportot értünk. Ezek közül a ciklohexilcsoport a leginkább előnyös a jelen esetben. A találmány szerinti eljárásban leginkább előnyösen használható glükaminok közé tartoznak az N-(n-propil)-D-glükamin, N-(n-butil)-D-glükamin és az N-(n-oktil)-D-glükamin. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során úgy járunk el, hogy oldószerként olyan közömbös szerves oldószert használunk, amelyben a D-2-(6-metoxi-2-naftii)-propionsavnak az N-RD-glükaminnal alkotott sója, illetve az L-2-(6- metoxi-2-naftil)-propionsavnak az N-R-D-glükaminnal alkotott sója jelentősen eltérő mértékben oldódik, vagyis e kétféle sónak jelentősen eltérő az oldékonysága, továbbá a rezolválási műveletet szobahőmérséklet vagy a környezet hőmérséklete és megemelt hőmérséklet, általában az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak például az N-(npropil)-D-glükaminnal, N-(n-butil)-D-glükaminnal vagy N-(n-oktil)-D-glükaminnal alkotott sója a felhasználandó oldószerben sokkal rosszabbul 2 kell, hogy oldódjék, mint az L-2-(6-metoxi-2- naftilj-propionsav ugyanezzel a glükaminnal alkotott sója, és így a kétféle sót tartalmazó forró oldat szobahőmérséklet vagy a környezet hőmérséklete körüli hőmérsékletre való visszahütésekor a D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a glükaminnal alkotott sója preferenciálisan ki kell, hogy kristályosodjék az oldatból. A találmány szerinti eljárásban hasznosítható oldószerek közé tartoznak a viz; az 1-10 szénatomot tartalmazó monofunkciós alkoholok, például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol, ciklohexanol, 2-etil-hexanol, benzilalkohol vagy furfurilalkohol; a 2-6 szénatomot tartalmazó, kétfunkciós alkoholok, például az etilén-glikol vagy az 1,3-propilén-glikol; a 3-4 szénatomot tartalmazó háromfunkciós alkoholok, például a glicerin; a 3-11 szénatomot tartalmazó ketonok, például az aceton, acetil-aceton, etil-metil-keton, dietil-keton, di(propil)-keton, diizopropil-keton vagy a diizobutilketon. Az egyéb felhasználható oldószerek közé tartoznak az etilén-glikol és a dietilén-glikol mono- és dí( 1—4 szénatomot tartalmazó) alkilészterei, dimetil-szulfoxid, szulfolánok, formamid, dimetilformamid, N-metil-pirrolidon, piridin, dioxán és a dimetil-acetamid. Az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoholok, például a metanol és az izopropanol, de különösen a metanol a leginkább előnyösen használható oldószerek. Szükséges esetben elegendő mennyiségű vizet adhatunk az oldószerhez ahhoz, hogy az oldószerhez adagolt anyagok teljes menynyisége szolubilizálható legyen. A kiindulási anyagot , vagyis a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat vagy valamelyik oldható sóját megemelt hőmérsékletre, általában 60 'C és 100 °C közötti vagy pedig az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük a glükamin jelenlétében az alkalmazott oldószerhez adott anyag teljes mennyiségének szolubilizálódása céljából. Kívánt esetben az oldószer tartósabb időn át megemelt hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Miután az oldószert a szükséges időn át megemelt hőmérsékleten tartottuk, megkezdjük lassú lehűtését a. környezet hőmérsékletére. A lehütési folyamat során az oldatot előnyösen beoltjuk a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és a glükamin, például N-(n-propil)-D-glükamin alkotta sóval. Az ekkor képződő kristályos csapadék tehát fel van dúsulva a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavnak a glükaminnal alkotott sójában. Gyakorlati megfontolások alapján választjuk meg azt a véghőmérsékletet, amelyre az oldatot hütjük, de a megválasztásnál általában az a döntő szempont, hogy minél nagyobb hozammal lehessen a kristályokat elkülöníteni. A reakcióelegy a legalacsonyabb hőmérsékleten tartható mindaddig, míg a kristályosodás teljes vagy csaknem az. Ehhez általában mintegy félóra és néhány óra közötti időre van szükség. A képződő kristályos csapadékot rendszerint szűréssel különítjük el, majd mossuk. Az N-(n-oktil)-D-glükamin a leginkább előnyös glükamin, minthogy a D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavnak a vele alkotott sója nagyon könynyén elkülöníthető szűréssel és később, már a talál5 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 65 I
