189321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tetrazin-származékok előállítására
1 189.321 2 14. példa N vegyület 0,1 g - a 13. példa szerint előállított - 3-(2-klóretil)-8-[N-(4-metoxi-benzil)-szulfamoil]-3H-imidazo{5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont 1,0 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 3 csepp anizolt adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni két óra hosszat. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, így sárga szilárd anyagot kapunk, melyet közepes nyomáson oszlopon kromatografálunk, eluálószerként petroléter (fp: 60-80 °C) és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 50 mg 3-(2-klór-etil)-8- szulfamoil-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazint-4-ont kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 183 °C-on bomlás közben olvad. IR-spektrum: 1750 cm”1 NMR-spektrum (DMSO-d6), ppm: 8,8 s; 7,8 s; 4,58 t; 3,95 t. 15. példa O vegyület 5,9 g (Cheng és munkatársainak az előzőekben említett közleményében leírt módszerével előállított) 3-diazo-pirazol-4-karboxamid 150 ml etilacetáttal készült szuszpenziójához keverés közben 24 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és a keverést sötétben, szobahőmérsékleten 7 napig folytatjuk. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, így egy keveréket, 8,36 g krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 173-174 °C-on bomlás közben olvad. Az említett keverék 1,0 g-jának 20 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát egy éjszakán át 60 °C- on melegítjük. Az oldatot ezután bepároljuk szárazra (60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten és 13,33 Pa-ig terjedő nyomáson). A maradékot diklór-metán és dietil-éter elegyével eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, kb. 50 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldatot 3 g 20% vizet tartalmazó dezaktivált kovasavgéllel kezeljük, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopra visszük és közepes nyomáson kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így 0,25 g 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-3H-pirazolo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen tűk formájában; a termék 203-204 °C-on bomlás közben olvad. Elemanalízis: talált: C: 34,8; H: 2,92; N: 34,7; Cl: 14,6%; számított: C: 34,65; H: 2,91; N: 34,64; Cl: 14,61%. 16. példa P vegyület 1,6 g (Cheng és munkatársainak az előzőekben említett közleményében leírt módszerével előállított) 3-diazo-pirazol-4-karboxamid 49 ml dikfórmetármal és 2,5 ml N-metil-pirrolid-2-onnal készített, kevert szuszpenziójához 6 ml metil-izocianátot adunk és sötétben 7 napig keverjük az elegyet. Ezután dietil-éterrel hígítjuk, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, így egy keveréket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, mely 179-181 ‘C-on bomlás közben olvad. Ebből a szilárd anyagból 1 g-ot 10 ml dimetilszulfoxidban oldunk, az oldatot 8 g, 20% vizet tartalmazó dezaktivált kovasavgéllel kezeljük, majd az elegyet 60 °C-on és 13,33 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopra viszszük és közepes nyomáson kromatografáljuk, az elúcióhoz etil-acetátot használunk. A terméket kisinennyiségű vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal eldörzsöljük, gyorsan szűrjük, így 41 mg 8-karbamoil-3-metil-3H-pirazolo[5,ld][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely 170°C-on bomlás közben olvad. NMR-spektrum (DMSO-d„), ppm: 3,95 s; 7,45 s; 7,55 s; 8,50 s. IR-spektrum (KBr): 3400, 3160, 1750 és 1680 cm'1 17. példa Q vegyület 0,79 g nátrium-nitritet 6 ml vízben oldunk és 2,1 g - a 10. hivatkozási példa szerint előállított - nyers 4-amino-5-piperidinokarbonil-imidazolhidroklorid 17 ml 1 mólos vizes ecetsawal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, keverés közben, 5-10°C-on, 5 perc alatt. Az oldatot 4 ■ 45 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, 30°C-on és 13,33 Pa nyomáson bepároljuk. A maradékot deszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk 45 percig, így 1,73 g 4-diazo-5-piperidinokarbonilimidazolt kapunk vörös kristályok formájában, ez az anyag elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk. A fentiek szerint előállított 1,73 g, nyers 4-diazo- 5-piperidinokarbonil-imidazol 53 ml száraz etilacetáttal készült oldatához, 5,9 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk és az elegyet sötétben 2 napon át keverjük. Az oldatot 30 °C-on és 13,33 Pa nyomáson bepároljuk, a maradékot kétszer kromatografáljuk közepes nyomáson, az elúcióhoz etil-acetát és acetonitril 88 : 12 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot petroléterrel (fp: 40-60 *C) eldörzsöljük, így 1,46 g 3-(2-klór-etil)-8-piperidinokarbonil-3H-imídazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-ont kapunk világosvörös kristályok formájában, op.: 92-94°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
