189321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tetrazin-származékok előállítására
1 189.321 2 letet tömény sósavval pH =» 1-re savanyítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot nyomnyi etanolt tar-, talmazó dietil-éterrel eldörzsöljük, a bíborszínű szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, így 4,1 g 5-amino-2-metil-4-(metil-szulfonil)-imidazolhidrokloridot kapunk; op.: 300 'C felett. Elemanalizis: talált: C: 27,3; H: 4,51; N: 19,9; S: 13,7; Cl: 17,9%; számított: C: 28,37; H: 4,76; N: 19,8; S: 15,15; Cl: 16,75%. (iv) 0,25 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát 0°C-on tartjuk és a fenti módon előállított 0,53 g 5-amino-2-metil-4-(metil-szulfonil)-imidazol-hidrokloridot adunk hozzá részletekben. Az elegyet további 15 percig 0°C-on keverjük, majd 5 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat petroléterrel (fp: 60-80 °C) eldörzsöljük, így 0,4 g 5-diazo-2-metil-4- (metil-szulfonil)-imidazolt kapunk, amely 100 °C- on bomlás közben olvad. ÍR-spektrum: 2185 cm“1. 17. hivatkozási példa 8,2 g a-ciano-N,N-dimetil-acetamid [Bowman és munkatársai, J.Chem. Soc., 1954, 1171], 21 ml ecetsavanhidrid és 21 ml trietil-ortoformiát elegyét 160-170 °C-on melegítjük egy McIntyre feltéttel ellátott lombikban, 90 percig, mialatt 26 ml etilacetát-desztiilátumot gyűjtünk össze. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva sötét olajat kapunk, melyhez 10 ml etanolt adunk és ismét bepároljuk az oldatot. A maradékot 160-170 °C-on és 666,61 Pa nyomáson desztilláljuk, majd közepes nyomáson kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 5,3 g 2-ciano-3-etoxi- N,N-dimetil-propénamidot kapunk piszkosfehér olajos szilárd anyag formájában, mely elég tiszta ahhoz, hpgy a következő lépésben felhasználjuk. (ii) A fenti módon előállított 5,3 g 2-ciano-3- etoxi-N,N-dimetil-propénamid 50 ml száraz etanollal készült oldatához 1,58 g hidrazin-hidrátot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen közepes nyomáson kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 17:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml forró izopropanolban oldjuk és 4 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a kivált kristályos anyagot összegyűjtjük, így 1,39 g 3-amino-pirazol-4-(N,N- dimetil)-karboxamid-hidrokloridot kapunk színtelen kristályok formájában; op.:195°C. Elemanalízis: _talált: C: 37,8; H: 5,82; N: 29,00; Cl: 18,3%; számított: C: 37,8; H: 5,82; N: 29,39; Cl: 18,6%. (iii) A fenti módon előállított 1,39 g 3-aminopirazol-4-(N,N-dimetil)-karboxamid-hidroklorid és 70 ml száraz hidrogén-kloriddal telített metanol elegyét 0 “C-ra hütjük, és 15 perc alatt 2,55 g amilnitritet csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 "C-on tartjuk. A kapott oldatot 1 óra hosszat 2-4 °C-on hagyjuk állni, majd 800 ml dietil-éterbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, így 0,92 g 3-diazo-pirazol-4- (N,N-dimetil)-karboxamid-hidrokloridot kapunk színtelen kristályos anyag formájában; a termék 150°C-on robbanás közben olvad. Elemanalízis a C6H70N5C1 • HC1 összegképletre: talált: C: 35,3; H: 3,79; N: 34,3%; számított: C: 35,74; H: 4,00; N: 34,74%. IR-spektrum (KBr) 3000-2100, 2280,1630cm”'. A találmány tárgyát képezi olyan gyógyászati készítmények előállítása, melyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü vegyületet gyógyászati hordozóval és bevonattal együtt tartalmaznak. A klinikai gyakorlatban az (I) általános képletű vegyületeket általában perorálisan, rektálisan, parenterálisan, például intraperitoneálisan vagy intravénásán, például infúzió formájában, vagy vaginálisan adhatjuk be. A gyógyászati készítmények előállítási módszerei az irodalomban jól ismertek, és az alkalmas vivőanyagot az orvos vagy gyógyszerész olyan tényezőktől függően állapíthatja meg, mint az elérni kívánt hatás, a beteg mérete, kora, neme és állapota és a hatóanyag tulajdonságai. A készítmény, mint általában, szilárd vagy folyékony hígítókat, nedvesítőszereket, konzerváló szereket, íz- és zamatanyagokat és hasonlókat tartalmazhat. A perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények a préselt tabletták, pirulák, diszpergáló porok és granulák. Az ilyen szilárd készítményben egy vagy több hatásos vegyület legalább egy iners hígítóval, például kalcium-karbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsavval vagy laktózzal van keverve. A készítmény áz általános gyakorlatnak megfelelően tartalmazhat az iners hígítón kívül további anyagokat, például csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot. Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek, amelyek általánosan használt, iners hígítókat, így vizet és folyékony paraffint tartalmaznak. Ezek a készítmények az iners hígítón kívül adjuvánsokat, például nedvesítő- és szuszpendáló szereket, például polivinil-pirrolidont, édesítőszereket, ízesítő-, illatosító és konzerváló szereket tartalmaznak. A találmány szerinti orális készítmények közé sorolhatók az abszorbeálható anyagokból, így például zselatinból készült kapszulák, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak hígítóvagy segédanyaggal, vagy azok nélkül. A vaginálisan beadható szilárd készítmények kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
