189321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tetrazin-származékok előállítására

1

189.321

2

A találmány tárgya eljárás új tetrazin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány az (I) általános képletü tetrazinszármazékok - ebben a képletben

R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal (például brómatommal, jódatommal vagy előnyösen klór- vagy fluoratommal) szubsztituált;- A1 jelentése nítrogénatom vagy—CR3 = általános képletü csoport, amelyben R3 hidrogénatomot vagy R4 csoportot jelent; R4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált; vagy R4 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;

A2 jelentése nitrogénatom, ha A1 —CR3= általános képletü csoport, vagy ha A1 nitrogénatomot jelent, A2 jelentése —CH= képletü csoport;

Z1 jelentése oxigénatom és

R2 jelentése —S(0)nR6, —S02NR7R8,

—CONR7Rfl vagy—C0NHN02 általános képletü csoport, és a csoportokban n értéke 1 vagy 2, R6 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú álkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport; R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és R9 benzil- vagy fenilcsoport, vagy ha A’ nitrogénatomot vagy egy—CR4=általános képletü csoportot jelent, amelyben R4 jelentése A1 jelentésénél megadott, R1, Z1 és A2 jelentése a fenti, R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport is lehet; vagy az —NR7R9 csoport piperidincsoportot alkot.

A 2 104 522 számú nyilvánosságra hozott nagybritanniai szabadalmi bejelentés és más országokban tett ekvivalens bejelentések, amelyek az eredeti 8 125 791, számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés elsőbbségét igénylik, így például a 410 656 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés olyan (II) általános képletü vegyületeket ismertet, amelyekben R10 jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, mindegyik alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy 1-3 halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil- és alkil-szulfonil-csoporttal vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, és Rn jelentése karbamoilcsoport, amelynek nitrogénatomja egy vagy két, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal szubsztituált.

A (II) általános képletü tetrazin-származékok értékes daganatellenes, így például karcinóma, melanóma, szarkóma, limfórna és leukémia elleni hartásúak, valamint értékes immunszabályzók, és szervátültetések, valamint immunológiai megbcte* gedések kezelésére használhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek hasonló tulajdonságúak, sőt bizonyos szempontokat figyelembevéve, jobbak.

Az említett (II) általános képletü vegyületek közbenső termékként használhatók bizonyos, a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállításánál, ennek részleteit a későbbiekben ismertetjük.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek különösen fontos csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekre a következő sajátságok közül egy vagy több jellemző:

(i) R1 jelentése metilcsoport, vagy különösen 2- halogén-etilcsoport, előnyösen 2-klór-etilcsoport;

(ii) R2 jelentése —SOR6, —S02R6,

—S02NR7R8, —CONR7R9 általános képletü vagy —C0NHN02 képletü csoport, amelyekben R6 alkil-, például metilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, például metilcsoport és R* hidrogénatom vagy alkil-, például metilcsoport, vagy

(iii) R7 adott esetben álkoxicsoporttal szubsztituált benzil-, például 4-metoxi-benzilcsoport;

(iv) R4 alkil-, például butil-, propil-, etil- vagy különösen metilcsoportot jelent;

(v) A2 jelentése nitrogénatom.

Az (I) általános képletü vegyületek közül a következő vegyületek fontosak: 8-(N-benzil-N-fenil-karbarnoiI)-3-metil-3H-imi- A dazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-[N-benzil-N-(4-metoxi-benzil)-karbamoil)-3- B -(2-klór-etil)-3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin- 4-on

8-(N-benzil-karbamoil)-3-(2-klór-etil)-3H-imi- C dazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on

3-(2-klór-etil)-8-[N-(4-metoxi-benzil)-N-fenil- D karbamoil]-3H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on

3-(2-klór-etil)-8-(N-fenil-karbamoil)-3H-imida- E zo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-(N-benzil-N-fenil-karbamoil)-3-(2-klór-etil)- F -3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-N-fenil-karbamoil)- G - 3 H-imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-6-metil-3H-imida- H zo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(N,N-dimetil-szulfamoil)-3H- I -imidazo[5,1 -d][ 1,2,3,5Jtetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(N-metil-szulfamoil)-3H-imida- J zo[5,1 -d][ 1,2,3,5]tetrazin-4-on 3-(2-klór-etil)-8-(metil-szulfonil)-3H-imidazo- K [5, l-d][l ,2,3,5]tetrazin-4-on 3-metil-8-(metil-szulfonil)-3H-imidazo[5,1 -d]- L {1,2,3,5]tetrazin-4-on

3-(2-klór-etil)-8-{N-(4-metoxi-benzil)-szulfamóil]- M -3H-imidazo[5,l-d][l,2,3,5]tetrazin-4-on

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2