189298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin származékok előállítására
1 189 298 2 A találmány tárgya eljárás új indolizin-származékok előállítására. A találmány tárgyát képező indolizin-származékokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük. Az (1) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport; R, jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; X, jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom; A jelentése R2 (vagy R3) képletü csoport, ahol az R2 képletben X2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, metil- vagy metoxicsoport; n értéke 1 vagy 2. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletú vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak, így például a sósav, a brómhidrogénsavas vagy az oxálsavas sók előállítása is. Alkilcsoportként R jelentése a fenti (I) általános képletben célszerűen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport; R, jelentése pedig metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, tercbutil-, n-pentil-, izopentil- vagy neopentilcsoport. Különösképpen előnyösek azok az (1) általános képletü, találmány szerinti vegyületek, amelyek képletben R, jelentése elágazó szénláncu alkilcsoport, így például terc-butil vagy neopentilcsoport. A találmány szerinti indolizin-származékok értékes gyógyhatásokkal rendelkeznek ; képesek meggátolni a kalcium vándorlását a sejtmembrán szintjén. A szóbanforgó vegyületek eme tulajdonságai valószínűvé teszik, hogy komoly jelentőségük lesz a szív bizonyos kóros állapotainak, különösen az angina pectoris-nak, a magasvérnyomás-betegségnek, az arritmiáknak és az agyi keringési elégtelenségnek kezelésében. A találmány tárgya továbbá olyan humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü indolizin-származékot, illetve élettanilag megfelelő savaddíciós sóját, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott hordozó- és töltőanyagok társaságában, tartalmazzák. A választott alkalmazási módtól függően, egy 60 kg testsúlyú embernél a napi dózis 2-500 mg találmány szerinti hatóanyag lehet. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a reakció szemponjából közömbös közegben, így például benzolban vagy toluolban, valamely (II) általános képletü brómalkoxi-benzoil-indolozin-származékot, amelynek képletében Rlt X! és A, valamint n jelentése, illetve értéke megegyezik az (II) általános képletbeli jelentésével, illetve értékével, egy (III) általános képletü primer aminnal kondenzálunk - a képletben R, jelentése ugyanaz, ami az (I) képletben -, s a kapott (I) képletü indolizin-származékot - kívánt esetben - egy megfelelő szerves vagy ásványi savval reagáltatjuk, valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítása végett. A kondenzációt célszerűen szobahőmérséklet és 75 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) képletü vegyületek ismertek; leírásuk az 1 518 443 és a 2 064 536 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található meg. A jelenlegi orvosi, kórélettani felfogás szerint az angina pectoris nem más, mint egy kórképskála, amely a tiszta, körülhatárolt, érelmeszesedéses szívbántalomtól a tiszta szívkoszorú-artéria görcsig terjed. Sok betegről feltehető azonban, hogy az érelmeszesedés és a koszorúérgörcs egyfajta kombinációjában szenved. A tiszta, körülhatárolt artéria-elmeszesedés jellegű angina pectoris megelőzhető az oxigénhiány csökkentése révén. A szívkoszorúér görcse következtében fellépő angina pectoris gyógykezelésének alapja magának a görcsnek a megelőzése, ami az oxigénellátottság fokozását igényli. Az angina pectoris-ról kialakult ezen új orvosi felfogás szerint tehát az optimális angina-ellenes terápiának kettős feladatot kell ellátnia: egyrészt növelni az oxigénellátást, másrészt csökkenteni az oxigénigényt. Ismert, hogy a kalciumionok sejtszinten szabályozzák az ér űrterének szűkítését és ennélfogva kritikus szerepet játszanak az anginás roham előidézésében. A kalcium-antagonista vegyületek a sejtmembrán szintjén hatnak azáltal, hogy szelektíven gátolják a kalciumionok eljutását a verőérfalsejt kontraktus apparátusához. Eme hatásuk folytán a vegyületek az alábbi kóros jelenségek eredményes kezelésére alkalmazhatók:- vazoszpasztikus angina; a szívkoszorú-artériák kitágítása által növelik a szívizom oxigénellátottságát és megakadályozzák a koszorúérgörcs létrejöttét,- megerőltetéstől származó angina; a szívkoszorú-artériák kitágítása által csökkentik az utólagos megterhelést és a szívizom oxigénszükségletét,- vegyes eredetű angina ; amely a vazoszpasztikus és a megerőltetéstől származó angina pectoris elemeit egyaránt felmutatja. Az angina pectoris megelőzésére szolgáló, tartós hatású szerek közül megemlíthetjük a béta-receptorokat blokkoló anyagokat. Ezek a béta-blokkolók elsősorban azzal hárítják el az angina veszélyét, hogy leszállítják a szívizom oxigénszükségletét. Ezekhez a vegyületekhez hasonlóan a kalcium-antagonisták, így például a nifedipin is, csökkentik a szívizom oxigénigényét. Ugyanakkor az angina leküzdésében további előnyük az, hogy fokozzák a szívizom oxigénellátását ott, ahol koronáriás artériagörcs lép fel. Ezen túlmenően:- a béta-blokkolók ténylegesen görcsöt okozhatnak, míg a kalcium-antagonisták megakadályozzák azt,- a béta-blokkolók csökkentik a szívizom perfúzióját a szűkület utáni területeken, míg a kalciumantagonisták növelik a szívizmon átáramló vér mennyiségét mind a normális, mind a szűkület utáni részeken,- a béta-blokkolók gyógyászati felhasználása korlátozott a szívizom rendellenességében, asztmában, pitvar-kamrai blokkban és cukorbajban szenvedő betegek esetében. A kalcium-antagonisták viszont a páciensek mindeme csoportjainak is biztonságosan adhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
