189296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazol- 4-ecetsav-származékok előállítására
1 189 296 2 ledesztilláljuk és a 3,2 g olajos maradékot 30 ml dimetoxi-etánban oldjuk. Hozzáadunk 4 ml ecetsavhidridet, 4,8 ml piridint és 0,12 g 4-(dimetilaminoj-piridint, és az elegyet 1,5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. 2 ml ecetsav hozzáadása után az elegyet 2,5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháíjuk, az etil-acetátos fázist híg hidrogén-kloridoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk a fenti sorrendben, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A 2,0 g maradékot 40 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és aceton 9 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,2 g (34,8%) 3-(l-metilciklohexil-karbonil-amino)-4-oxo-valeriánsavbenzilésztert kapunk, olaj formában. NMR (CDClj) 5: 1,13 (3H, s), 1,38 (8H, széles), 1,90 (2H, széles), 2,22 (3H, s), 2,90 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,28 (5H, s). 2. 1,2 g 3-(l-metil-ciklohexi!-karbonil-amino)-4- oxo-valeriánsav-benzilészter, 20 ml toluol és 2,0 ml foszfor-oxi-klorid elegyét keverés közben 4 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etiíéterrel extraháljuk, az etil-éteres fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 13 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és aceton 9 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,0 g (87,7%) 5-metil-2-(l-metil-ciklohexil.ioxazol-4-ecetsav-benzilésztert kapunk. NMR (CDCI3) 8: 1,23 (3H, s), 1,43 (8H, b), 2,10 (2H, b), 2,20 (3H, s), 3,50 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,23 (5H, s). 3. 1,0 g 5-metil-2-(l-metil-ciklohexil)-oxazol-4- ecetsav-benzilésztert 3 ml etanolban oldunk és az oldathoz 3 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet vízfürdőn 90 °C-on 5 percen át melegítjük, vízzel hígítjuk és etil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját hidrogén-kloriddal 2-re állítjuk és etiléterrel extraháljuk. Az etil-éteres extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felei t szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. 0,41 g (56,9%) 5- metil-2-(l-metil-ciklohexil)-oxazol-4-ecetsavat kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 66-67 °C. A termék IR- és NMR-spektruma jól egyezik a 15. példa szerint előállított termék megfelelő spektrumaival. 17. példa 1. 2,8 g l-metil-ciklohexén-3-karbonsav és 5 ml tionil-klorid elegyét keverés közben egy órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, a tionil-kloridot ledesztillálva 1 -metil-3-ciklohexén-1 -il-karboni ikloridot kapunk, olaj formájában. Az olajat 10 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 3,67 g I - aszparaginsav-P-metilészter, 50 ml diklór-metán és 10 mi trietil-amin elegyébe csepegtetjük, jég-nátr - umklorid-keverékes hűtés és keverés közben. A kapott elegyet egy órán át keverjük, 1 n hidrogérklorid-oldattal és vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 5,2 g (96,3%) N-(l-metil-3-ciklohexén-l ukarbonil)-L-aszparaginsav-ß-metiH*sztert kapunk, olaj formájában. NMR (CDCI3) S: 1,20 (3H, s), 1,4-2,5 (6H, m), 3,0 (2H, széles s), 3,63 (3H, s), 4,8-5,0 (1H, m), 5,6 (2H, széles s), 6,9 ( 1 H, d, J = 8), 11,28 ( 1H, s). 2. 5,1 g N-(l-metil-3-cikIohexén-l-il-karbonil)L-aszparaginsav-ß-metiteszter, 20 ml ecetsavanhidrid, 20 ml trietil-amin és 0,3 g 4-(dimetil-amino)piridin elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át, majd 90 °C-on egy órán át keverjük, és 150 ml vízbe öntjük. Az elegyet 30 percen át továbbkeverjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 80 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást benzol és aceton 10 : 1 arányú elegyével végezzük. 3,9 g (76,5%) 3-(l-metii-3-ciklohexén-lil-karbonil-amino)-4-oxo-valeriánsav-metilésztert kapunk, olaj formájában. NMR (CDC13) 5: 1,26 (3H, s), 1,5-2,5 (6H, m). 2,18 (3H, s), 2,8-3,0 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,5-4,9 (1H, m), 5,63 (2H, széles s), 6,93 (1H, d, J = 8). 3. 3,4 g 3-(l-metil-3-ciklohexén-l-il-karbonilamino)-4-oxo-valeriánsav-metilészter, 50 ml toluol és 3,5 ml foszfor-oxi-klorid elegyét 3 órán át visszafolyatós hütő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot vákuumban desztillálva 2,5 g (78,1%) 5-metil-2-(lmetil-3-ciklohexén-l-il)-oxazol-4-ecetsav-metilésztert kapunk, olaj formában, forráspontja 38,7 Pa nyomáson 120-123 °C. NMR (CDClj) 8: 1,29 (3H, s), 1,5-2,5 (6H, m), 2,22 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,65 (3H, s), 5,62, (2H, széles s). 4. 4,8 g 5-metil-2-(l-metil-3-ciklohexén-l-il)oxazoI-4-écetsav-metilészter 15 ml etanollal készült oldatához 15 ml 2n kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, hidrogénkloriddal megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 3,75 g (82,6%) kristályos 5-metil-2-(l-metil-ciklohexén-lil)-oxazol-4-ecetsavat kapunk. A terméket etanolból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspont 144-145 °C. Az ÍR- és NMR- spektrum azonos a 12. példa szerint előállított termék megfelelő spektrumával. 18. példa 1.4,26 g cikloheptánkarbonsav, 90 ml diklórmetán és 4,2 ml trietil-amin elegyéhez jég-nátriumklorid-keverékes hűtés és keverés közben 3,0 ml etil-klór-karbonátot csepegtetünk. Az elegyet 10 percen át keverjük, és 3,5 g L-aszparaginsav-ßmetilésztert, majd cseppenként 8,4 ml trietil-amint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
