189277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-6-aril-l,2,4-triazolo-(4,3-bipiridazinok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 277 2 képletü vegyületek hidrokloridjait előnyben részesítjük. A gyógyászati készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy egyéb farmakológiailag hatásos anyagok és (I) általános képletű vegyületek kombinációját tartalmazhatják. A készítmények előállításához a szokásos hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatjuk. A készítmények enterálisan, parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan alkalmazhatók, így tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, végbélkúp, zselé, krém, púder, folyadékok, aeroszolok formájában. Folyadék kiszerelési formák például : olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, befecskendezhető vizes oldatok vagy szuszpenziók. A találmány szerint előállított vegyületek ezen túlmenően egyéb gyógyászatilag hatásos anyagok közbenső termékeiként is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat nevezzük meg: 3-amino-6-(2-bróm-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3- bjpiridazin, 3-amino-6-(2-trifluormetil-fenil)-1,2,4- triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(3-etil-fenil)-1.2.4- triazoIo|4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(2-metilfenil)-1,2,4-triazo!o[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(2- etil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6- (3-metoxi-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(4-propiltio-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3- bjpiridazin, 3-amino-6-(4-klór-2-tienil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(3-metil-2-tienil)-1.2.4- triazolo[4,3-b]piridazin, 3-amino-6-(4-metil- 2-tienil)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin. A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen anxiolitikusan és görcsoldóan hatnak, ezért álmatlanság, izgatottság és vegetatív zavarok kezelésére alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények általában 1-10% mennyiségben tartalmazzák az (1) általános képletű komponens(eke)t. Az (I) általános képletü vegyületek anxiolitikus hatása igen alacsony szedációval és jó elviselhetőséggel párosul (LD50 egéren i.p. 300 mg/kg-nál nagyobb). Ezt vizsgálatok támasztják alá, amelyekben a vegyületek hatását vizsgáltuk a motorikus aktivitásra, a hexobarbitállal kiválasztott narkózisra és a kardiazol-görcsre, egereken. További vizsgálatként a Geller-féle anxiolízis-tesztet, valamint lick-shock tesztet is végeztünk, patkányokon. A fenti kísérletekben a legkisebb hatásos dózis: orálisan 5 mg/kg, szublingválisan 2,5 mg/kg, intravénásán 1 mg/kg. Állatkísérletben az alábbi általános adagolási tartomány adódott: orálisan 5-50 mg/kg, szublingválisan 2,5-25 mg/kg és intravénásán 1-10 mg/kg testsúly. A fentiek szerint például naponta háromszor 1-3 db 10-100 mg-os tabletta szedhető, vagy intravénás beadás esetén 1-3-szor naponta 2-4 ml-es, 0,5-5 mg hatóanyagot tartalmazó ampulla injektálható. 1. példa a) eljárás 3-amino-6-fenil-1,2,4-triazolo( 4,3-b ]piridazinhidroklorid 25 g 3-hidrazino-6-fenil-piridazin és 17,1 g brómcián 150 ml etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd rotációs vákuumbepárlóban bepároljuk. A maradékot forró vízben feloldjuk, az oldatot szüljük, majd feleslegben vett ammóniával meglúgosítjuk. A szabad bázist leszívatjuk, semlegesre mossuk, majd szárítjuk. A bázist etanolban szuszpendáljuk, etanolos sósavat adunk hozzá, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, etanollal mossuk, majd szárítjuk. A termék 280 °C-on olvad, bomlás közben. 2. példa a) eljárás 3-amino-6-( 4-fluor-fenil)-1,2,4-triazolo[ 4,3- b ]piridazin-hidroklorid 5 g 3-(4-fluor-fenil)-6-hidrazino-piridazin 50 ml etanollal készített oldatába 0-10 °C-on kisebb feleslegben vett klórciánt vezetünk be, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, izopropanollal mossuk, majd szárítjuk. Op. : 284 °C (bomlás). 3. példa b) eljárás 3-amino-6-(3,4-diklór-fenil)-l ,2,4-triazolo-[4,3- b Jpiridazin 3 g 6-(3,4-diklór-fenil)-3-metoxikarbonilamino-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin és 3 g káliumhidroxid 10 ml víz és 20 ml metanol elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán keresztül forraljuk. A kivált terméket leszívatjuk, semlegesre mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 281 “C. 4. példa c) eljárás i) 6-(4-metil-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-bjpiridazin 5 g 3-hidrazino-6-(4-metil-fenil)-piridazin 10 ml hangyasavval készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet vízzel hígítjuk, és a kivált terméket leszívatjuk, semlegesre mossuk, majd szárítjuk. Op.: 186 'C. ü) 3-bróm-6- ( 4-metil-fenil )-l,2,4-triazolof 4,3-b jpiridazin 4 g 6-(4-metil-fenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin és 3 g nátrium-acetát 20 ml jégecettel készített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
