189271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új arén és heteroarén-karboxamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 271 2 A benzodiazepinek különböző klinikai hatásait (szorongásellenes, görcsoldó, hipnotikum) az emlősök központi idegrendszerén belüli nagy affinitású, sztereospecifikus tulajdonságú, telíthető kötéshelyeknek tulajdonítják [C. Braestrup & al., Nature 269 (1977), 702, J. F. Tallmann & al., Science 207 (1980) 274], Egyes benzodiazepinek nagy affinitással kötődnek perifériás szövetek, - például vese - hártyáihoz is [C. Braestrup & al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 74 (1977) 3805]. Az ilyen szövetekben jelenlevő benzodiazepin receptorok különböznek az agyi (3H) diazepam vagy (3H) flunitrazepam receptoroktól; például a clonazepam, amely igen nagy affinitású az agyi (3H) diazepam kötéshelyeihez, a vese (3H) diazepam kötéshelyeivel szemben gyakor latilag hatástalan. Ezzel szemben, a diazepam kló rozott származéka, az Ro-5-4864 igen aktív a peri fériás részben, de inaktív a központi részben. így kétfajta benzodiazepam receptort különböztethetünk meg, az egyik az „agyi" típus, amelynek farmakológiái kritériuma, hogy affinitása a következők szerint csökken: clonazepam > diazepam > - Ro-5-4864, és a másik a „perifériás" típus, amelynek farmakológiai kritériuma, hogy affinitása a következők szerint csökken: Ro-5-4864 > diazepam > clonazepam. A „perifériás” tipusü receptorok több szervben jelen vannak, így a szívben, a vesében, a tüdőben, a vérlemezkékben, valamint az agyban (itt mindkét típusú receptor jelen van) [L. P. Davies & al., Eur. J. Pharmacol, 73, (1981), 209; J. K. T. Wang & al„ Life Science 27(1980) 1881 ; J. W, Regan & al., Life Sciences, 28, (1981) 991; H. Schoemaker, Eur. J. Pharmacol., 71 (1981), 173]. A „perifériás” típusú receptorok jelenlétét kimutatták thymocitákban is [J. K. T. Wang & al., Pharmacologist, 23, (1981), 160], és megállapították, hogy ezek a receptorok szabályozzák a timusz-sejtek burjánzását [J. K. T. Wang, & al., Fed. Proc. 41 (1982), 1328]. A találmány tárgya eljárás új vegyületek előállítására, amelyek szerkezete más, mint a benzodiazepineké, és így különösen kötődnek a „perifériás” benzodiazepin receptorokhoz. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, amely képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenil- 1-3 szénatomos alkil-csoport. R, és R2 jelentése lehet 3-6 szénatomos alkenílvagy alkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a kettős- vagy hármaskötés nem lehet a nitrogénhez viszonyított 1-2-es helyzetben. Továbbá R, és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal alkothatnak hattagú heterociklusos gyűrűt, amely további egy heteroatomként tartalmazhat oxigén vagy nitrogénatomot, tehát az R —N<2p'-csoport lehet pirrolidin, piperidin, morfolin vagy piperazin-gyűrü, amelyek a nítrogénatomon 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek. Ar jelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport, vagy halogénatommal, előnyösen egy vagy két klór-, bróm-, fluor-atommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, trífluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport. A és B jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH-csoport. A C<Tcsoport (K,) kötést, vagy ha A nitrogénatom és B CH-csoport, a (K2) vagy (K3) kötés valamelyikét jelenti. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tehát a (II), (III), (IV) általános képletű vegyületeknek felelnek meg. A (II), (III), (IV) általános képletű vegyületekben R,, R2, Ar, A és B jelentése a fentiek szerinti, X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluor-, klór-, brómatom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport. O Ha az — N<Cp '-csoport aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, azenantiomorf és racem vegyületek előállítása is a találmány tárgyához tartozik. Az (I) általános képletű vegyületeket - ismert módszer szerint - előállíthatjuk, ha az (V) általános képletű sav (VI) általános képletű reakcióképes R származékát a HN<^! általános képletű aminnal reagálta tjük az (A) reakcióvázlat szerint. A (VI) általános képletű vegyület reakcióképes származéka többnyire észter (W jelentése kis molekulasúlyú alkoxiesoport), vagy anhidrid (W jelentése kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxicsoport), vagy savklorid (W jelentése klóratom) (C. A. Buehler és D. E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1970, 894). A (VI) általános képletű vegyület észterét az (V) általános képletű savból és kis molekulasúlyú alkoholból (például metanol vagy etanol) állíthatjuk elő visszafolyatás mellett, ásványi sav (például kénsav vagy sósav) jelenlétében. Az így nyert észtert legalább ekvivalens mennyiségű HN<CD' általános K2 képletű aminnal reagáltatjuk fémező-szer (például butil-lítium) és inert oldószer (például etil-éter vagy tetrahidrofurán) jelenétében - 10 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten A (VI) általános képletű vegyület savkloridját klórozószer (mint például tionil-klorid) és a megfelelő (V) általános képletű sav reagáltatásával állíthatjuk elő oldószer nélkül, vagy inert oldószer (mint például kloroform) jelenlétében visszafolya-D tás mellett. Az így nyert savkloridot az HN<CD' K2 általános képletű aminnal reagáltatjuk inert oldószer (mint például toluol vagy kloroform) jelenlétében, szobahőmérsékleten. Előnyös a reakciót aminfelesleggel, de legalább ekvivalens mennyiségű aminnal végezni, mivel ez mint szerves bázis a képződő savkloridot semlegesíti. Végezhetjük a reakciót piridin jelenlétében is, mivel az egyidejűleg oldószerként és bázisként is hat. A (VI) általános képletű vegyületek vegyes anhidridjét előállíthatjuk, ha az (V) általános képletű savat Cl—COO—R' általános képletű klórhangyasav-alkilészterrel (R'jelentése kis molekulasúlyú alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport) reagáltatjuk tercier-amiri (mint például trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
