189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 189 223 származékainak előállítása is a találmány körébe tartozik. Előnyös szolvatált származékok a hidrátok és az 1-4 szénatomos alkanolátok. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben az — NR2R3 képletéi csoportban végződő oldal- 5 lánc kettőskötést tartalmaz - ilyenek például a (IV) általános képletü vegyületek -, a vegyületek ciszvagy transz-izomerek alakjában vannak jelen (a cisz- és transz-izomériát az X-tartalmú gyűrűhöz viszonyítjuk). A (IV) általános képletnél transz- 10 konfigurációt tüntettünk fel, és ezeknek a vegyüléteknek van különösen értékes antihisztamin hatásuk. A cisz-konfigurációjú vegyületek elsősorban mint közbenső termékek értékesek a transz-izomerek előállításához. A találmány értelmében az izo- 15 merek elegyeit is előállíthatjuk. Abban az esetben, ha az — R^COOH szubsztituens kettőskötést tartalmaz, további (I) általános képletü izomerek is léteznek. Mindegyik izomer a találmány körébe tartozik, keverékeikkel együtt. 20 Ha az — R^COOH szubsztituens kettőskötést tartalmaz, előnyösek azok az izomerek, ahol’a karboxilcsoport transz-helyzetű az aromás gyűrűhöz képest. Az (I) általános képletü vegyületek észterei és 25 amidjai egyrészt rendelkeznek bizonyos antihisztamin hatással, másrészt értékes közbenső termékek az (I) általános képletü karboxil-vegyületek előállításánál. Előnyös észterek a karboxilcsoport védelmére 30 szokásosan alkalmazott észtercsoportok, mint az 1- 4 szénatomos alkilészterek. Az (I) általános képletü vegyületek sói vagy savaddíciós sók vagy a karbonsav-csoporttal képezett sók lehetnek. Előnyösek a savaddíciós sók, a kar- 35 bonsav-csoporttal képezett sók azonban különösen hasznosak lehetnek a megfelelő karbonsav előállításához. Célszerűek a gyógyászatilag alkalmas sók. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként az (I) általános képletü vegyületek farmakológiailag és 40 gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk, azonban a gyógyászatilag nem elfogadható sók is a találmány körébe tartoznak, mivel ezeket felhasználhatjuk a szabad aktív vegyület vagy annak gyógyászatilag alkalmas sója előállításához. 45 Farmakológiailag és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só például a sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, maleinsawal, szalicilsavval, p-toluolszulfonsavval, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavvai, hangyasavval, maion- 50 savval, izotionsavval, borostyánkősavval, naftalin-2- szulfonsavval vagy benzolszulfonsawal képezett savaddíciós só. A gyógyászatilag elfogadható sók például a karbonsav-csoport alkálifém vagy alkáli földfémsói, mint nátrium-, kálium- vagy kalcium- ^5 sói lehetnek. Előnyös (I) általános képletü vegyületek az alábbiakban felsorolt karbonsavak vagy sóik, észtereik vagy amidjaik: (E)-3-[6-(3-pirrolidino-1 -)4-tolil(-prop-1 E-enil)- 60-2-piridílj-akrilsav, 3- [6-(3-pirrolidino- l-)4-tolil(-prop-1 E-enil)2- piridilj-propionsav, (E)-3-[6-(3-dimetil-amino-1 -)4-tolil(-prop-1E-enil)-2-piridil]-akrilsav, 65 (E)-3-[6-(3-pirrolidino-l-)4-trifluor-metil-fenil(-prop-1 E-enil)-2-piiidil]-akrilsav, (E)-3-[6-(3-pirrilidino- l-)4-metoxi-fenil(-prop-1 E-enil)-piridil]-akr ilsav, (E)-3-[6-( 1 -fenil-3-pirrolidinoprop-1 E-enil)-2-piridil]-akrilsav, (E)-3-[6-(l -)4-klór-fenil(-3-pirrolidino-prop-1 E-enil)-2-piridil]-akrilsav, 6-[3-pirrolidino-1 -(4-tolil) -prop-1 E-enil]-piridin-2-karbonsav, (E)-3-[3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 - -enilj-benzoesav, (E)-3-[3-pirrolidino-1 -(4-tolil)-prop-1 - -enil]-fahéjsav, (E)-3-[(E)-3-pirrolidino-l-(4-metoxi-fenil)-prop-1 -enil]-fahéjsav, (E)-3-[(E)-3-dimetÍl-amino-l-(4-tolil)-prop-l-enilj-fahéjsav, (E)-3-[3-(3-pirrolidino-1 -)4-tolil(-prop-1 - -enil)-fenil]-propionsav, 6-[3-(dimetil-amino)-1 -(4-tolil)-propil]-2- -piridil-karbonsav, 6-[ 1 -(4-klór-fenil)-3-(dimetil-amino)-propil]-2-piridil-karbonsav, 6-[ 1 -(4-klór-fenil)-3-(dimet il-amino)-propil]-2-piridil-akrilsav. Farmakokinetikai vizsgálataink során összehasonlítottuk az egyik (I) általános képletü vegyület (a példákban „A” vegyület) és a triprolidin viszonylagos eloszlását az agyban és a vérplazmában. Az eredmények azt mutatják, hogy a triprolidintől eltérően at „A” vegyület nem hatol be könnyen a rágcsálók agyába. A találmány szerint úgy állíthatjuk elő az (I) általános képletü vegyületeket, hogy a) valamely (VI) általános képletü vegyületet, ahol R,, R2, X, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, L jelentése kilépő csoport, vagy észterét egy HNR2R3 általános képletü aminnal, ahol R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatunk; vagy b) az Rj helyén kémiai kötést, A és B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol R2, R3, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamely (VII) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, R5 jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-lítium vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott terméket széndioxiddal kezeljük; vagy c) az R! helyén —CH==CH(CH2)b— képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol b értéke 0, 1,2, 3 vagy 4, R2, R3, R4, X, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamely (VIII) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3, R4, X, A és B jelentése a fenti, a —CH=CH’(CHz)bCOR,j általános képletü oldalláncot bevivő Wittig-reagenssel reagáltatunk, ahol—COR6 jelentése egy sav-, észter- vagy amidcsoport, majd kívánt esetben a karboxilcsoport véri ©csoportját eltávolítjuk; vagy d) az A és B helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására, ahol Rl5 R2, R3, R4 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamely (IX) általános képletü karbon3
